[發明專利]用于合成非羅考昔的新工藝

有效

• 申請號: 201780090714.8
• 申請日: 2017-04-14
• 公開（公告）號: CN110914250B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 保羅·塞萊斯蒂尼;賽爾吉奧·巴雷蒂;艾瑞卡·比薩蒂
• 申請（專利權）人: 珂思瑪股份公司
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;C07C323/22
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 凌翠;鄭霞

1.一種用于制備3-(環丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮的工藝，包括以下步驟：

(a)在路易斯酸和有機溶劑的存在下，使苯甲硫醚(1)與異丁酰氯(2)反應，從而獲得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)

(b)在步驟(a)的相同有機溶劑中，使2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)與溴化劑反應，從而獲得2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)

(c)在步驟(a)的相同有機溶劑中并且在相轉移催化劑的存在下，使2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)與NaOH或KOH的水溶液反應，從而獲得2-羥基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)

(d)在步驟(a)的相同有機溶劑和堿性化合物的存在下，使2-羥基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)與乙酰氧基乙酰氯反應，從而獲得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)；

(e)在步驟(a)的相同有機溶劑中、在催化劑和在相同有機溶劑中的相轉移催化劑溶液的存在下，使2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)與過氧化氫反應，從而獲得并分離2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)；

(f)使2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)的溶液與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯反應，從而獲得3-羥基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)

和

(g)在二甲基甲酰胺中，使3-羥基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)與環丙基溴甲烷反應，從而獲得3-(環丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮

2.根據權利要求1所述的工藝，其中所述路易斯酸是三氯化鋁，并且所述有機溶劑是二氯甲烷。

3.根據權利要求1所述的工藝，其中二氯甲烷是步驟(a)-步驟(e)的所述有機溶劑。

4.根據權利要求1所述的工藝，其中步驟(b)的所述溴化劑是溴分子。

5.根據權利要求1所述的工藝，其中在步驟(c)中使用NaOH溶液，并且所述相轉移催化劑是336的溶液。

6.根據權利要求1所述的工藝，其中步驟(d)在吡啶的存在下進行。

7.根據權利要求1所述的工藝，其中在步驟(e)中，鎢酸鈉二水合物被用作催化劑，并且在二氯甲烷中的336的溶液被用作相轉移催化劑。

8.根據權利要求1所述的工藝，其中在步驟(f)中，2-甲基-1-[4-(甲基磺

酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)的溶液是在乙腈中的溶液。

9.根據權利要求1所述的工藝，其中在步驟(g)中，所述反應在K₂CO₃的存在下進行。

10.根據權利要求1所述的工藝，其中所述工藝還包括通過用炭處理使甲醇中的非羅考昔結晶的步驟h)。

11.根據權利要求1所述的工藝，其中獲得具有≥99.7％的HPLC純度的非羅考昔。

12.式2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)的中間體化合物