[發明專利]治療癲癇的方法

在審

• 申請號: 201780086216.6
• 申請日: 2017-12-08
• 公開（公告）號: CN110267662A
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 詹姆斯·卡塞拉;莉莉·恭;埃德溫·S·卡莫托
• 申請（專利權）人: 艾利斯達醫藥品公司
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 劉培培;黃愛嬌

配制成吸入性冷凝氣溶膠的阿普唑侖和治療癲癇和/或癇性發作的方法。

版權聲明

本專利文件的公開內容的一部分包含受版權保護的材料。版權所有者不反對任何人對專利商標局專利文件或記錄中出現的專利文件或專利公開內容進行傳真復制，但在其他方面保留所有版權。

技術領域

本發明一般涉及治療對象的癲癇和/或癇性發作的方法，所述方法包括將治療劑量的阿普唑侖(alprazolam)經吸入給藥至有需要的所述對象。更具體地，本發明涉及通過進行阿普唑侖冷凝氣溶膠給藥來治療癲癇和/或癇性發作的方法。

背景技術

在美國約有300萬名癲癇患者。癲癇發作有兩種類型：部分性和全身性。一旦確診，就會向患者開具抗癲癇藥物(AED)。如果兩次AED失敗，則該疾病被認為是難治的或不受控制的。由于沒有可用的治療方法，100萬名患者忍受不受控制的癇性發作(seizure)而生活。不受控制的人群中大約200000人或20％有預警系統或預測模式，提醒他們癇性發作活動的開始。預警信號可能在幾分鐘或幾天前出現，可能包括：肌肉抽搐、既視現象、行為變化(例如“暴力傾向(mean streak)”)、幻象或錯覺、難聞的氣味、焦慮或閃光感。

癇性發作可定義為腦細胞中異常的、不受控制的電活動。癇性發作可進展為四個階段：前驅階段、先兆階段、發作階段和發作后階段。先兆是小的部分性癇性發作，通常后跟著更大的事件。預測模式可以在前驅期和先兆期中發生，這可以允許對具有這種預測模式的患者進行藥物給藥以改善或甚至中止癇性發作活動。迄今為止，沒有診室外治療方法(out-of-office treatment)顯示能治療這些時期的癇性發作。發作期是主要的全身性癇性發作階段。在癇性發作期間發生在人身上的事件取決于神經活動的破壞發生在大腦中何處。大腦的某些區域比其他區域更有可能參與癇性發作活動。負責身體運動的運動皮層和涉及記憶的顳葉(包括海馬體)對引起異常腦細胞活動的生化變化(例如，氧水平降低、代謝失衡、感染)特別敏感。癇性發作后，人進入發作后狀態。在該階段通常會經歷困倦和意識模糊。發作后狀態是大腦從它所經歷的損傷中恢復的時期。

重復性癇性發作的一次發作與其通常的癇性發作模式不同。重復性癇性發作包括成人在24小時內(兒童在12小時內)癇性發作多次，例如3次或更多次。一次發作可能持續幾分鐘到幾小時。這些癇性發作有顯著較高的驚厥性癲癇持續狀態的風險。

苯二氮類藥物被視為癇性發作的首選治療方法。已觀察到該家族中的藥物具有鎮靜、安定和肌肉松弛特性。它們通常被分類為抗焦慮和骨骼肌松弛劑。它們被認為可用于預防、治療或改善焦慮、失眠、激越、癇性發作(如癲癇所引起的癥狀)、肌肉痙攣和僵化、與持續濫用中樞神經系統抑制劑有關的停藥癥狀、以及神經毒劑暴露。苯二氮被認為通過與神經元的GABA_A受體結合而起作用，可能導致受體改變形狀并使γ-氨基丁酸(GABA)更容易接近。

直腸地西泮(DZ)凝膠被批準用于治療急性重復性癇性發作(ARS)。直腸地西泮(DZ)凝膠僅由經過培訓的護理人員或醫療保健專業人員給藥，并且進行凝膠給藥要采用多個步驟。直腸地西泮(DZ)凝膠可能僅用于兒科患者。給藥后30至40分鐘治療起效，給藥劑量的生物利用度為70％至90％。血漿峰值濃度在給藥后1.5小時出現。地西泮的半衰期長達46小時；活性代謝物去甲基-DZ的半衰期為71小時。鎮靜和嗜睡是已知的副作用。

美國專利8,895,546公開了用于鼻腔給藥的包含一種或多種苯二氮類藥物的藥物組合物。鼻內和肌內遞送苯二氮類藥物(例如咪達唑侖或地西泮)尚未被批準用于治療ARS。苯二氮類藥物鼻內給藥可能要采用四個步驟。起效可能花費15至40分鐘，給藥劑量的生物利用度僅為40％至80％。副作用可包括鼻刺激、健忘癥和黑盒呼吸抑制(blackboxrespiratory depression)。