[發明專利]用于治療肺部細菌感染的氨基糖苷增強劑

在審

• 申請號: 201780085981.6
• 申請日: 2017-12-08
• 公開（公告）號: CN110312514A
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: D·M·約瑟夫-麥卡錫;M·I·科瓦
• 申請（專利權）人: 安碧歐蒂克斯公司
• 主分類號: A61K31/7036
• 分類號: A61K31/7036;A61K31/198;A61K33/06
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 郗名悅;劉文娜

本發明提供了用于治療或預防受試者肺部中的細菌感染的方法和制劑，包括用于控制患有慢性肺病狀的患者肺部中的銅綠假單胞菌感染和/或定殖的方法和制劑，所述慢性肺病狀諸如囊性纖維化(CF)、非囊性纖維化支氣管擴張(非CFBE)、慢性阻塞性肺病(COPD)等。在一些實施方案中，本發明提供了用于治療分枝桿菌感染的方法和制劑。

發明內容

本發明提供了用于治療或預防受試者肺部中的細菌感染的方法和制劑，包括用于控制患有慢性肺病狀的患者肺部中的銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)感染和/或定殖的方法和制劑，所述慢性肺病狀諸如囊性纖維化(CF)、非囊性纖維化支氣管擴張(非CFBE)、慢性阻塞性肺病(COPD)、非結核分枝桿菌(NTM)肺部感染等。

在某些方面，本發明提供了控制患者肺部中的細菌感染和/或定殖的方法，該方法包括通過吸入向患者的肺部施用包含選自妥布霉素(tobramycin)和阿米卡星(amikacin)的氨基糖苷類抗生素以及質子動力刺激代謝物的制劑。該制劑中氨基糖苷和代謝物的摩爾比在約1:1至約1:15的范圍內。妥布霉素和阿米卡星是指定尤其用于治療和控制肺部銅綠假單胞菌感染(包括用于囊性纖維化患者)的氨基糖苷抗生素。隨著時間的推移，用妥布霉素或阿米卡星治療可以誘導持留菌細菌表型，其中細菌細胞(包括假單胞菌屬(Pseudomonas)和分枝桿菌屬(Mycobacteium))進入其中細菌細胞不吸收氨基糖苷抗生素的代謝休眠狀態。質子動力刺激代謝物誘導細菌持留菌以增加它們對氨基糖苷抗生素的吸收。示例性質子動力刺激代謝物包括以下中的一種或以下的組合：富馬酸鹽、丙酮酸鹽、丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、琥珀酸鹽、葡萄糖和丙酸鹽。在一些實施方案中，代謝物是富馬酸鹽，其任選地與琥珀酸鹽組合。

根據本發明的實施方案，通過將代謝物吸入肺中與氨基糖苷一起作為共制劑，可以將氨基糖苷增強量的代謝物遞送至肺部中細菌感染/定殖的部位。根據實施方案，大量代謝物到達局部感染部位并穿透黏膜生物膜，并且可存在于肺上皮內襯液中以增強氨基糖苷作用，以及在一些實施方案中，對氣道細胞提供細胞保護作用。

在一些實施方案中，制劑是使用霧化器遞送，例如，每單位劑量含有約100mg至約400mg的妥布霉素，或每單位劑量含有約200mg至約500mg的阿米卡星的水溶液。單位劑量制劑每劑量還可包含100mg至約500mg的質子動力刺激代謝物，例如181mM至727mM富馬酸鹽(例如，在5ml水溶液中)。

在另一些其他實施方案中，制劑是用于吸入的干粉。在此類實施方案中，單位劑量制劑每劑量含有約75mg至約150mg的妥布霉素，或每劑量含有約100mg至約200mg的阿米卡星。干粉制劑每劑量還可包含約100mg至約500mg的質子動力刺激代謝物。

在一些實施方案中，將制劑遞送至患有慢性肺病(例如囊性纖維化、支氣管擴張、非結核分枝桿菌肺部感染或慢性阻塞性肺病(COPD))的患者。在一些實施方案中，本文所述的方法和制劑用于治療涉及假單胞菌屬或其他細菌感染的急性發作。在一些實施方案中，患者患有具有黏液樣表型的慢性假單胞菌屬感染。

雖然制劑一般可以每天施用一至三次(例如，每天2次)，但在一些實施方案中，本發明允許侵入性較低的氨基糖苷療法，例如每天施用一次。制劑可以如下方案來遞送：將藥物連續施用28天，隨后可以連續停藥約28天；接著可以是另一個周期。然而，在一些實施方案中，本發明提供了侵入性較低的療法，其允許制劑連續遞送7至21天，隨后是一個停藥周期。在一些實施方案中，停藥周期為至少約28天，即，在約28天或更長時間后重新開始制劑的施用。在一些實施方案中，一個藥物施用周期可以根除假單胞菌屬感染，從而大大降低了對抗慢性和/或復發性細菌感染所需的療法的頻率和侵入性。

在一些實施方案中，患者還正在接受第二抗生素的治療，該第二抗生素在一些實施方案中是拮抗氨基糖苷效應的抗生素，例如阿奇霉素(azithromycin)。

在其他方面，本發明提供了用于本文所述方法中的單位劑量制劑和包括所述單位劑量制劑的試劑盒。

根據以下詳細公開將會明了本發明的其他方面和實施方案。