[發明專利]用于治療癌癥的經工程改造T細胞

在審

• 申請號: 201780085200.3
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN110234343A
• 公開（公告）日: 2019-09-13
• 發明（設計）人: 丹尼爾·蓋茨;艾克塔·帕特爾;帕特里克·博伊爾勒;羅伯特·霍夫梅斯特
• 申請（專利權）人: T細胞受體治療公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 賀淑東

1.一種組合物，其包含：

(a)編碼第一融合蛋白的第一重組核酸分子，所述第一融合蛋白包含TCR亞單位，其包含

(i)TCR細胞外結構域的至少一部分，

(ii)包含來自CD3亞單位的細胞內信號傳導結構域的刺激性結構域的TCR細胞內結構域，以及

(iii)第一靶標結合結構域，其中所述TCR亞單位和所述第一靶標結合結構域操作性地連接，并且其中所述第一融合蛋白在T細胞中表達時并入TCR中；以及

(b)編碼具有第二靶標結合結構域的第二融合蛋白的第二重組核酸分子，其中所述第二靶標結合結構域包含PD-1多肽，其通過它的C末端來可操作地連接于共刺激性多肽的細胞內結構域的N末端，其中所述PD-1多肽包含PD-1的細胞外結構域和跨膜結構域。

2.如權利要求1所述的組合物，其中所述第一靶標結合結構域是第一人或人源化抗體結構域。

3.一種組合物，其包含：

(a)編碼第一T細胞受體(TCR)融合蛋白(TFP)的第一重組核酸分子，所述第一T細胞受體(TCR)融合蛋白(TFP)包含TCR亞單位，其具有

(i)TCR細胞外結構域的至少一部分，

(ii)包含來自CD3亞單位的細胞內信號傳導結構域的刺激性結構域的TCR細胞內結構域，以及

(iii)包含第一抗原結合結構域的第一人或人源化抗體結構域，以及任選地，包含第二抗原結合結構域的第二人或人源化抗體結構域；其中所述TCR亞單位、所述第一抗體結構域和所述第二抗體結構域操作性地連接，并且其中所述第一TFP在T細胞中表達時并入TCR中；以及

(b)編碼具有第二靶標結合結構域的第二融合蛋白的第二重組核酸分子，其中所述第二靶標結合結構域包含PD-1多肽，其通過它的C末端來可操作地連接于共刺激性多肽的細胞內結構域的N末端，其中所述PD-1多肽包含PD-1的細胞外結構域和跨膜結構域。

4.如權利要求2或3所述的組合物，其中所述抗體結構域能夠特異性結合選自包含以下的清單的腫瘤相關抗原：ROR-1、BCMA、CD19、CD20、CD22、間皮素、MAGE A3、EGFRvIII、MUC16、NKG2D、IL-13Rα2、L1CAM和NY-ESO-1及其組合。

5.如權利要求1-4中任一項所述的組合物，其中所述共刺激性多肽選自包含以下的組：OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD28、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、CD226、FcγRI、FcγRII和FcγRIII。

6.如權利要求1-5中任一項所述的組合物，其中所述第一重組核酸分子是經分離的。

7.如權利要求1-6中任一項所述的組合物，其中所述第二重組核酸分子是經分離的。

8.一種包含病毒載體的組合物，所述病毒載體包含如權利要求1-5中任一項所述的組合物的所述第一核酸分子和所述第二核酸分子。

9.如權利要求8所述的組合物，其中所述第一重組核酸分子和所述第二重組核酸分子含于單一操縱元中。

10.如權利要求8所述的組合物，其中所述第一重組核酸分子和所述第二重組核酸分子含于兩個單獨轉錄的操縱元中。

11.如權利要求10所述的組合物，其中所述操縱元包含E1a啟動子。

12.如權利要求11所述的組合物，其中所述操縱元中的各者包含E1a啟動子。

13.如權利要求8-12中任一項所述的組合物，其中所述病毒載體是DNA、RNA、質粒、慢病毒載體、腺病毒載體、勞斯肉瘤病毒(RSV)載體或逆轉錄病毒載體。