[發明專利]墨蝶呤的多晶型物

在審

• 申請號: 201780084819.2
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN110312721A
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: H.尤施諾;T.科莫達;T.馬楚莫托;K.基施莫托;S.穆拉塔;Y.施羅;D.E.萊維
• 申請（專利權）人: 顯莎制藥公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;C07D475/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周蓉;梅黎

1.墨蝶呤的晶形，如通過用Cu KαX-射線照射的X-射線衍射法測定或由X-射線衍射法計算的，其在4.7°±0.5、7.4°±0.5或26.2°±0.5的衍射角2θ(°)處具有至少一個峰。

2.權利要求1所述的墨蝶呤的晶形，如通過用Cu KαX-射線照射的X-射線衍射法測定或由X-射線衍射法計算的，其在4.7°±0.5、7.4°±0.5、9.5°±0.5、11.3°±0.5、15.6°±0.5、16.4°±0.5、26.2°±0.5或27.2°±0.5的衍射角2θ(°)處具有至少一個峰。

3.權利要求1或2所述的墨蝶呤的晶形，如通過用Cu KαX-射線照射的X-射線衍射法測定或由X-射線衍射法計算的，其在4.7°±0.5、7.4°±0.5和26.2°±0.5的衍射角2θ(°)處具有至少一個峰。

4.權利要求1至3中任一項所述的墨蝶呤的晶形，如通過用Cu KαX-射線照射的X-射線衍射法測定或由X-射線衍射法計算的，其在4.7°±0.5、7.4°±0.5、9.5°±0.5、11.3°±0.5、15.6°±0.5、16.4°±0.5、26.2°±0.5和27.2°±0.5的衍射角2θ(°)處具有至少一個峰。

5.權利要求1至4中任一項所述的墨蝶呤的晶形，其具有如圖1中所示的X-射線粉末衍射譜。

6.權利要求1至5中任一項所述的墨蝶呤的晶形，如通過熱重分析法測定的，其從30°至150℃具有不到15％的重量損失。

7.權利要求1至6中任一項所述的墨蝶呤的晶形，其在示差掃描量熱法(DSC)曲線中在約84℃或約180℃處開始吸熱。

8.權利要求1至7中任一項所述的墨蝶呤的晶形，其在示差掃描量熱法(DSC)曲線中在約84℃和約180℃處開始吸熱。

9.權利要求1至8中任一項所述的墨蝶呤的晶形，其具有如圖4中所示的¹H NMR譜。

10.藥物組合物，其包含權利要求1至9中任一項所述的墨蝶呤的晶形和藥學上可接受的載體。

11.權利要求10所述的藥物組合物，其中所述墨蝶呤的晶形被配制成尺寸不到100μm的顆粒。

12.制備權利要求1至9中任一項所述的墨蝶呤的晶形的方法，其包括：

(i)混合墨蝶呤游離堿和鹽酸；

(ii)分離步驟(i)中形成的墨蝶呤的鹽酸鹽；

(iii)用堿中和步驟(ii)中獲得的墨蝶呤的鹽酸鹽以獲得墨蝶呤的晶形。

13.權利要求12所述的方法，還包括：

在進行步驟(iii)之前，(ii-1)混合步驟(ii)中分離的墨蝶呤的鹽酸鹽與鹽酸和(ii-2)分離所得的墨蝶呤的鹽酸鹽。

14.權利要求12或13所述的方法，其中步驟(i)中采用的鹽酸的強度為約1N-6N。

15.權利要求12至14中任一項所述的方法，其中步驟(iii)中采用的堿為無機堿。

16.權利要求15所述的方法，其中所述無機堿為氫氧化鈉水溶液。

17.權利要求13至16中任一項所述的方法，其中步驟(ii-1)中采用的鹽酸的強度為約1N-6N。

18.制備權利要求1至9中任一項所述的墨蝶呤的晶形的方法，其包括將墨蝶呤游離堿溶解于二甲基乙酰胺中，向該溶液中添加丙酮、乙酸乙酯或THF，和分離固體以獲得墨蝶呤的晶形。