[發明專利]作為αv整聯蛋白拮抗劑的吲唑衍生物

在審

• 申請號: 201780082125.5
• 申請日: 2017-11-07
• 公開（公告）號: CN110214137A
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發明（設計）人: 葉向陽;C·L·莫拉萊斯;M·A·哈根斯;E·穆爾
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D471/04;C07D498/04;A61K31/404;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 郭杰

1.一種式(Ia)或(Ib)的化合物：

其中：

A、E、G和J獨立地是N、C或CH，條件是A、E、G和J中的至少一個是與Y附接的C；

L¹和L²各自獨立地是C_1-4亞烷基；

X是被0個、1個或2個R^8a取代的C_1-4亞烷基；

Y是共價鍵、O、S、NH、-O-(C_1-3亞烷基)-、-S-(C_1-3亞烷基)-或-NH-(C_1-3亞烷基)-，其中所述C_1-3亞烷基各自獨立地被0個、1個或2個R^8b取代；

m是1或2的整數；

r是0、1、2或3的整數；

R¹是選自以下的精氨酸模擬部分

其中每個精氨酸模擬物部分中的一個星號是與X的附接點，并且其他兩個星號是氫；

R²是氫、鹵代或C_1-6烷基；

R³是氫、C_1-6烷基、3元至10元碳環基、碳環基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、3元至14元雜環基、雜環基烷基、5元至14元雜芳基或雜芳基烷基，其中所述烷基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基，它們本身或作為另一個基團的一部分，各自獨立地被0個、1個、2個或3個R⁶取代；

R^3a是氫；

或者R^3a和R³與它們所附接的原子一起形成3元至6元碳環或雜環的環，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：鹵代、氰基、羥基、氨基、C_1-6烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；

R⁴是氫、C_1-6烷基、3元至10元碳環基、碳環基烷基、3元至10元雜環基、雜環基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至14元雜芳基、雜芳基烷基、-S(O)_mR⁷、-C(O)NR^aR^b、-NHC(O)OR^a、-NHC(O)NR^aR^b、-NHC(O)R⁷、-OC(O)NR^aR^b、-OC(O)R⁷、-NHS(O)_mNR^aR^b或-NHS(O)_mR⁷；其中所述烷基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基，它們本身或作為另一個基團的一部分，各自獨立地被0個、1個、2個或3個R⁹取代；

R⁵是氫、R^5a或選自以下的結構部分

R^5a和R^5b各自獨立地是C_1-6烷基、苯基、芐基或5元至7元雜環基；其中所述烷基、苯基和雜環基各自獨立地被0個至3個R^5d取代；

R^5c是C_1-6烷基或5元至7元碳環基；其中所述C_1-6烷基、苯基和雜環基各自獨立地被0個至3個R^5d取代；并且

R^5d在每次出現時獨立地是鹵代、OH、烷氧基、氧代或烷基；或者可替代地，兩個相鄰的R^5d與它們所附接的原子一起形成碳環基部分；

R⁶是鹵代、氰基、羥基、氨基、氧代、硝基、-S(O)_mR¹²、C_1-6烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代氨基烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基羰基、6元至10元芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、5元至10元雜芳基、3元至6元碳環基或3元至7元雜環基；其中所述烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基，它們本身或作為另一個基團的一部分，各自獨立地被0個、1個或2個R¹⁰取代；

R⁷各自獨立地是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氨基烷基、C_1-6鹵代烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元雜芳基、環烷基或雜環烷基；其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基，它們本身或作為另一個基團的一部分，各自獨立地被0個、1個、2個或3個R¹¹取代；

R^8a和R^8b在每次出現時獨立地是鹵代、氰基、羥基、氨基、氧代、C_1-6烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；

R⁹各自獨立地是鹵代、氰基、羥基、氨基、氧代、硝基、C_1-6烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代氨基烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基羰基、6元至10元芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、5元至10元雜芳基、3元至6元碳環基或3元至7元雜環基；其中所述烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基，它們本身或作為另一個基團的一部分，各自獨立地被0個、1個或2個R¹³取代；

R¹⁰是鹵代、氰基、羥基、氨基、氧代、C_1-6烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；

R¹¹在每次出現時獨立地是鹵代、氰基、羥基、氨基、氧代、C_1-6烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；R¹²是-N(R^xR^y)、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、C_1-6羥基烷基或C_1-6氨基烷基；

R¹³是鹵代、氰基、羥基、氨基、氧代、C_1-6烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；

R^a和R^b在每次出現時獨立地是氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_3-6環烷基、6元至10元芳基、5元至10元雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或烷氧基烷基；或者可替代地，R^a和R^b與它們所附接的原子一起形成3元或8元碳環或雜環的環；其中所述芳基和雜芳基，它們本身或作為另一個基團的一部分，各自獨立地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：鹵代、氰基、羥基、氨基、C_1-6烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳環基和雜環基，它們本身或作為另一個基團的一部分，各自獨立地被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：鹵代、氰基、羥基、氨基、氧代、C_1-6烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；

R^e是OH、氨基、酰胺基、氨基甲酸酯、磺酰胺、C_1-4烷基、鹵代、C_1-4鹵代烷基或C_3-6環烷基；

R^f是H、CH₃、CH₂CH₃或C(O)OCH₂CH₃；

R^g選自CH₃、CH₂CCl₃、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、芐基、

并且

R^x和R^y各自獨立地是氫或C_1-6烷基；

或其藥學上可接受的鹽。