[發(fā)明專利]免疫抑制性間充質(zhì)細胞及其形成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780080863.6
• 申請日: 2017-10-27
• 公開（公告）號: CN110121553A
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: H·沃博馬;M·卡奈;G·武尼亞克-諾瓦科維奇
• 申請（專利權(quán)）人: 紐約哥倫比亞大學董事會
• 主分類號: C12N5/0775
• 分類號: C12N5/0775;A61K35/28;A61P37/06
• 代理公司: 北京林達劉知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本公開描述了免疫抑制性間充質(zhì)基質(zhì)細胞和分泌自免疫抑制性間充質(zhì)基質(zhì)細胞的外來體、以及它們的制備方法。本公開還描述了通過施用所述免疫抑制性間充質(zhì)基質(zhì)細胞或分泌的外來體來治療受試者或預防具有病癥風險的受試者的方法。本公開還描述了用于制備免疫抑制性間充質(zhì)基質(zhì)細胞和分泌自免疫抑制性間充質(zhì)基質(zhì)細胞的外來體的試劑盒。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2016年10月27日提交的美國臨時申請?zhí)?2/413,696的權(quán)益，并且要求2017年7月10日提交的美國臨時申請?zhí)?2/530,617的權(quán)益，兩者的全部內(nèi)容通過引用并入本文。

關(guān)于聯(lián)邦政府資助研究的聲明

本發(fā)明借助美國政府支持在國家生物醫(yī)學成像和生物工程研究所授予的基金號UH3EB17103和EB002520下做出。美國政府享有本發(fā)明的一定的權(quán)利。

序列表

本申請包含序列表，其以ASCII格式電子提交并且其全部內(nèi)容通過引用并入本文。將在2017年10月25日創(chuàng)建的所述ASCII副本命名為16-50199-WO_SL.txt并且大小為7,568字節(jié)。

背景技術(shù)

由于間充質(zhì)基質(zhì)細胞(MSC)具有促進免疫抑制和耐受的能力以及同種異體使用的能力，研究其在治療免疫疾病中的應用。在過去的十年中，許多臨床試驗已評價MSC用于治療在例如炎癥、移植排斥、和自身免疫病等病癥中的病理性免疫應答(clinicaltrials.gov)。這些試驗由體外和動物模型中的有前景的研究推動，證明MSC是免疫原性減退的，可抑制免疫應答的發(fā)展并且將免疫細胞群從促炎轉(zhuǎn)向抗炎/調(diào)控表型。我們假設(shè)在施用前在MSC中誘導更強并且更均勻的免疫抑制表型將導致更好的臨床結(jié)果并且尋求鑒定一種有效的體外激發(fā)(priming)方案。

雖然臨床試驗顯示出MSC為安全的，但他們也揭示出MSC在施用幾天內(nèi)死亡但仍引起治療效果。這導致“擊中退出(hit-and-run)”假設(shè)，其假定MSC在注射后的最初幾天中分泌旁分泌因子，其導致的周邊組織的免疫調(diào)節(jié)的改變相對于MSC自身為更持久的。

即使MSC不需要持續(xù)植入來產(chǎn)生影響，對于改進細胞療法而言仍然有很大空間。例如，雖然臨床試驗僅使用培養(yǎng)擴增的MSC，已確定MSC在基線時為最低免疫抑制并且僅在暴露于特定環(huán)境因素后采用免疫抑制表型。隨后，取決于個體病人的內(nèi)部因素，僅這些天然MSC的一部分在注射后變?yōu)槊庖咭种频摹＜僭O(shè)僅誘導一部分細胞并且在誘導中有延遲，擊中退出模式(paradigm)中的“擊中”并不如其在注射時細胞通過均勻免疫抑制開始時那樣有效。為此，需要用于在施用前誘導更均勻的免疫抑制性MSC表型的體外激發(fā)方案。

發(fā)明內(nèi)容

本公開涉及免疫抑制性間充質(zhì)基質(zhì)細胞及其形成方法。

在一個實施方案中，提供了用于制備免疫抑制性間充質(zhì)基質(zhì)細胞的方法。所述方法包括在體外缺氧培養(yǎng)條件中將促炎細胞因子施加至間充質(zhì)基質(zhì)細胞的步驟。

在另一個實施方案中，提供了用于制備免疫抑制性間充質(zhì)基質(zhì)細胞的方法。所述方法包括獲得分離自來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞，然后在缺氧培養(yǎng)條件中將促炎細胞因子施加至間充質(zhì)基質(zhì)細胞的步驟。

在另一個實施方案中，提供了激發(fā)的間充質(zhì)基質(zhì)細胞(primed mesenchymalstromal cell)。

在另一個實施方案中，提供了激發(fā)的外來體。

在另一個實施方案中，提供了用于治療患有選自由細胞因子風暴、敗血癥、自身免疫病、移植排斥、移植物抗宿主病、和炎性疾病組成的組的病癥的受試者的方法。所述方法包括向受試者施用激發(fā)的間充質(zhì)基質(zhì)細胞的步驟。

在另一個實施方案中，提供了用于預防選自由細胞因子風暴、敗血癥、自身免疫病、移植排斥、移植物抗宿主病、和炎性疾病組成的組的病癥的方法。所述方法包括向受試者施用激發(fā)的間充質(zhì)基質(zhì)細胞的步驟。