[發明專利]取代的哌啶化合物的鹽

在審

• 申請號: 201780078548.X
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN110088097A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 三谷守弘
• 申請（專利權）人: 大鵬藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

本發明的目的在于提供一種用作抗腫瘤劑的1?(2,3?二氯苯甲酰基)?4?((5?氟?6?(5?甲基?1H?吡唑?3?基氨基)吡啶?2?基)甲基)哌啶?4?羧酸的化合物的鹽及其結晶，其溶解性、穩定性、口服吸收性優異，而且可以大量制造。本發明涉及一種1?(2,3?二氯苯甲酰基)?4?((5?氟?6?(5?甲基?1H?吡唑?3?基氨基)吡啶?2?基)甲基)哌啶?4?羧酸的鹽酸鹽，并且該鹽酸鹽是在粉末X射線衍射光譜中，在特定衍射角處具有特征峰的結晶。

技術領域

本發明涉及溶解性和口服吸收性優異，且作為抗腫瘤劑有用的取代的哌啶化合物，尤其涉及作為結晶的其鹽酸鹽。此外，本發明涉及含有取代的哌啶化合物的鹽酸鹽的藥物組合物，尤其涉及用于口服給藥的藥物組合物。并且，本發明也涉及取代的哌啶化合物的鹽酸鹽或其結晶的制造方法。

背景技術

在用于口服給藥的藥物組合物中，一般要求有效成分的優異的溶解性、穩定性、口服吸收性、可以大量制造的方法等。當有效成分為有機化合物時，為了改善溶解性等而要研究有效成分的鹽，但難以預測最佳的鹽。

另外，當化合物中存在多晶型時，多晶型表示相同分子且結晶中的原子或分子的排列不同的化合物，但通過粉末X射線衍射測定(XRD測定)得到的峰在多晶型之間不同。此外，已知在各多晶型之間溶解性、穩定性、口服吸收性等不同，在開發藥物上，從各種角度出發，要求發現最佳的晶型。

目前，作為抗腫瘤劑，報告了多種極光激酶(Aurora)A抑制劑。作為具有優異的極光激酶A抑制作用，且表現出抗腫瘤活性的化合物，報告了1-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(以下也稱為“化合物1”)(專利文獻1、2)。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：WO 2013/129443號

專利文獻2：美國專利9012475號

發明內容

發明所要解決的問題

但是，這些報告中，沒有對1-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(化合物1)的鹽和鹽的結晶進行詳細研究，也沒有溶解性、穩定性和口服吸收性的相關記載。

另一方面，關于化合物1，明確了未形成鹽的游離體的溶解性、口服吸收性低。作為藥劑的給藥劑型，口服給藥是對患者負擔少的給藥方法，因此，提高口服吸收性對于化合物1的制劑化而言，是非常重要的課題。

因此，本發明的目的在于提供一種化合物1的鹽及其結晶，該鹽及其結晶作為抗腫瘤劑有用，且溶解性、穩定性和口服吸收性優異，并且可以大量制造。

解決問題的技術方案

本發明人對化合物1的各種鹽的特性進行了研究，經過潛心研究，結果發現特別是鹽酸鹽的溶解性和口服吸收性優異，以及其結晶的溶解性、穩定性、口服吸收性優異，可以大量制造，從而完成了本發明。

即，本發明涉及以下[1]～[25]的方案。

[1]一種1-(2，3-二氯苯甲酰基)-4-((5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸的鹽酸鹽。

[2]根據上述[1]所述的鹽，所述鹽是在粉末X射線衍射光譜中，在選自下列中的至少三個以上的衍射角(2θ±0.2°)處具有特征峰的結晶：12.83°、13.54°、16.20°、18.27°、23.80°、29.10°、32.83°。