[發明專利]NRF2化合物

有效

• 申請號: 201780077711.0
• 申請日: 2017-12-11
• 公開（公告）號: CN110114361B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: C.A.布魯克斯;J.M.馬修斯
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史密斯克萊知識產權發展有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61P1/16;A61P11/00;A61P17/06;A61P9/00;A61P35/00;A61P13/12;A61P11/06;A61K31/5365
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 許斐斐

本發明涉及化合物，其為(R)?3?(1,4?二甲基?1H?苯并[d][1,2,3]三唑?5?基)?3?(3?(((R)?2?乙基?2,3?二氫吡啶并[2,3?f][1,4]氧氮雜環庚三烯?4(5H)?基)甲基)?4?甲基苯基)丙酸，或其藥學上可接受的鹽，特別是其葡甲胺鹽，包含該化合物的藥物組合物及其作為NRF2活化劑的用途。

技術領域

本發明涉及化合物(R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5- 基)-3-(3-(((R)-2-乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮雜環庚三烯-4(5H)-基)甲基)-4-甲基苯基)丙酸，或其藥學上可接受的鹽，特別是其葡甲胺鹽，包含該化合物的藥物組合物及其作為NRF2活化劑的用途。

背景技術

NRF2(NF-E2相關因子2)為含特征性堿性-亮氨酸拉鏈基序的轉錄因子的帽和領(cap-n-collar，CNC)家族的一員。在基礎條件下，NRF2水平受胞質肌動蛋白結合阻抑物KEAP1(Kelch-樣ECH相關的蛋白1)的緊密控制， KEAP1結合NRF2并通過基于Cul3的E3-泛素連接酶復合物靶向NRF2用于泛素化和蛋白酶體降解。在氧化應激的條件下，DJ1(PARK7)被活化并且通過阻止NRF2與KEAP1相互作用來穩定NRF2蛋白。同樣，KEAP1上反應性半胱氨酸的修飾可在KEAP1中導致構象變化，該變化改變NRF2結合并促進NRF2穩定。因此，細胞中NRF2的水平通常在正常條件下保持較低，但系統設計為通過增加NRF2水平并因此增加下游NRF2活性來快速響應環境應激。

在面臨持續氧化應激時不適當低的NRF2活性表現出為慢性阻塞性肺病 (COPD)的潛在病理機制。Yamada,K.等人BMC Pulmonary Medicine,2016,16: 27。這可能是NRF2活化劑與正性活化劑(例如DJ1)的不適當缺少和負性調節劑(例如Keap1和Bach1)的過剩之間的平衡發生改變的結果。因此，COPD 患者肺中NRF2活性的恢復應當會使所述失衡修復并且緩和有害過程例如結構細胞(包括肺泡上皮細胞和內皮細胞)的凋亡和炎癥。這些作用的結果是在 COPD肺中增強細胞保護作用、維持肺結構和實現結構修復，從而減慢疾病進展。因此，NRF2活化劑可治療COPD(Boutten,A.，等人2011.Trends Mol. Med.17:363-371)和其他呼吸系統疾病，包括哮喘，急性肺損傷(ALI)(Cho， H.Y.，和Kleeberger，S.R.，2015，ArchToxicol.89:1931-1957；Zhao，H.等人，2017，Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol312:L155-L162，2016年11月 18日首次出版；doi:10.1152/ajplung.00449.2016)，急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)和肺纖維化(Cho，H.Y.，和Kleeberger，S.R.2010.Toxicol.Appl.Pharmacol.244:43-56)。

NRF2活化劑的治療潛力在來自COPD患者的肺巨噬細胞中舉例說明，其中NRF2途徑似乎是適應不良的。與來自對照患者的類似細胞相比，這些細胞具有受損的細菌吞噬作用，并且該作用通過體外添加NRF2活化劑而得到逆轉。因此，除了上面提到的作用，適當的NRF2活性的恢復也可通過降低肺感染來挽救COPD惡化。

這一點通過NRF2活化劑萊菔硫烷(Sulforaphane)得到證明，萊菔硫烷增加來自暴露于香煙煙霧的小鼠的COPD巨噬細胞和肺泡巨噬細胞的具有膠原結構的巨噬細胞受體(MARCO)的表達，由此在這些細胞中提高體外和體內的細菌吞噬作用(銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、非典型流感嗜血桿菌(non-typableHaemophilusinfluenzae))和細菌清除率(Harvey，C.J.，等人2011.Sci.Transl.Med.3:78ra32)。