[發明專利]制備BTK抑制劑的方法

有效

• 申請號: 201780076739.2
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN110446710B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: D·博德里;T·克拉維林;F·戈瑟蘭;N-K·利姆;S·馬爾霍特拉;田清平;張海明;A·格姆林;A·費蒂斯;S·巴赫曼
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 沈曉書;黃革生

1.制備式400的三環內酰胺、其立體異構體、其幾何異構體、其互變異構體以及其鹽的方法：

該方法包括形成包含有機溶劑、有機堿和式300和310的反應混合物，

以及將反應混合物在95至125℃的溫度反應以形成包含式400的三環內酰胺的反應產物混合物，

其中：

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R^4a和R^4b獨立地選自H和C_1-6烷基；

R⁵是H；

p是1、2、3或4；并且

q是1、2、3或4；

其中有機堿選自三-C_1-6烷基胺和4-甲基嗎啉，并且有機溶劑是極性非質子溶劑。

2.權利要求1的方法，其中p是1或2，并且q是1或2。

3.權利要求1的方法，其中有機堿是三-C_1-6烷基胺。

4.權利要求1的方法，其中有機堿選自4-甲基嗎啉和N-乙基二異丙基胺。

5.權利要求1的方法，其中溶劑選自N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺。

6.權利要求1的方法，其中鹵素是Cl。

7.權利要求1的方法，其中R^1a、R^1b、R^3a、R^3b、R^4a、R^4b和R⁵是H，并且R^2a和R^2b是-CH₃。

8.權利要求7的方法，其中

溶劑是N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺；

有機堿是4-甲基嗎啉和N-乙基二異丙基胺；

鹵素是Cl；

p是1；并且

q是2。

9.權利要求1-8中任一項的方法，其中反應混合物包含0.25至2摩爾/升，0.5至1.5摩爾/升或0.5至1摩爾/升的式300；1至2當量，或1.1至1.5當量的堿；以及0.7至1當量，0.75至0.95當量，或0.8至0.9當量的式310。

10.權利要求1-7中任一項的方法，其中式400的三環內酰胺是具有以下結構的式160種類：

式300是具有以下結構的式130種類：

并且

式310是式10的哌嗪-2-酮：

11.權利要求1-8中任一項的方法，其中式300通過以下制備：形成包含極性非質子溶劑、非極性溶劑、三氯氧磷和化合物320的反應混合物：

以及將反應混合物反應以形成包含式300的反應產物混合物。

12.權利要求11的方法，其中極性非質子溶劑是二甲基甲酰胺，非極性溶劑是二氯甲烷，三氯氧磷與式320的摩爾比為1.5:1至2.7:1，或1.8:1至2.4:1，并且極性非質子溶劑與式320的摩爾比為1.5:1至3.5:1，或2:1至3:1。