[發明專利]包含吡非尼酮的緩釋組合物用于治療和逆轉人脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的藥物用途

在審

• 申請號: 201780076430.3
• 申請日: 2017-11-09
• 公開（公告）號: CN110248646A
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: J.S.阿門達里茲博倫達;J.A.R.馬加納卡斯特羅;N.赫南德茲阿爾達納
• 申請（專利權）人: 細胞治療技術合伙股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61P1/16;A61K31/4412
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 劉蕾

本發明涉及包含吡非尼酮的緩釋片劑形式的藥物組合物在通過降低血清膽固醇和甘油三酯以及降低肝臟脂肪積累(以大泡性脂肪變性和小泡性脂肪變性兩種形式)的含量來治療NAFLD/NASH和晚期肝纖維化中的用途。本發明還涉及該組合物作為肝臟的脂肪降解代謝和炎癥中的關鍵分子PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體γ)、PPARα(過氧化物酶體增殖物激活受體α)、LXR和CPT1的激動劑的用途。另外，另一種用途是誘導NFkB主基因表達減少，所述NFkB主基因是肝臟炎癥過程因子的轉錄誘導物。所有這些事件都導致NAFLD/NASH和晚期肝纖維化的逆轉。

技術領域

本發明涉及包含吡非尼酮(PFD-LP)的緩釋片劑型藥物組合物用于誘導肝臟脂質積累或脂肪變性的減少/消除的用途，及其在逆轉晚期肝纖維化和非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)中的治療應用。

背景技術

肝硬化

肝硬化是晚期肝纖維化(ALF)的最后階段，其定義為細胞外基質(ECM)或間質性瘢痕的過度積累，其是慢性肝損傷的結果。

由于肝臟的再生能力，肝硬化是一種可以緩慢發展的病理過程。另外，已知它是涉及遺傳因子的過程。

針對晚期肝纖維化的醫學治療仍在繼續變化，導致抗纖維化和預防性治療的實施，這些治療目前似乎為全世界數百萬患者帶來了希望。

ALF的特征在于ECM合成的增加以及其組成的變化，這導致肝組織的異常重塑和隨后的器官結構的扭曲。這造成肝功能降低。

病理生理學

這種疾病的病理生理學是通過炎癥過程給出的，其中諸如白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的促炎細胞因子表達增加。炎癥伴隨著氧化應激，所述氧化應激由以下引起：諸如超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)的抗氧化酶的表達減少，以及超氧陰離子、羥基陰離子和過氧化氫的自由基的產生增加等等。同樣，首先由轉化生長因子β1(TGF-β1)介導的纖維化過程誘導ECM(細胞外基質)的主要成分1型膠原(COL-1)的表達增加，有利于肝星狀細胞增殖的生長因子也增加，并且在金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP-1)中也是如此。除了上述信息外，ECM金屬蛋白酶的表達也有所降低。所有這些都導致ECM的合成和降解之間的不平衡，這有利于其積累。

細胞外基質的產生

ECM的細胞成分的定義允許在針對該疾病的藥物治療領域中取得進展。肝星狀細胞(HSC)是肝硬化中ECM的主要來源。這些細胞存在于狄氏間隙，是肝血竇和肝細胞之間的部位。HSC是維生素A以類維生素A的形式存儲的主要部位，這種維生素是在靜止表型中表征HSC的維生素。

然而，HSC可通過化學引誘物細胞因子(趨化因子)遷移。可以作為趨化因子的各種分子中有PDGF、MCP-1和CXCR3。最近，已經描述了PDGF參與該過程的機制。據說它通過在其他細胞的膜中擴散來實現，通過拖拽到其他部位使它們移動。

纖維化

HSC不僅通過ECM產生的增加而且通過ECM產生細胞的增殖形成纖維化。肝臟瘢痕的主要研究成分是1型膠原蛋白(COL-1)。越來越多的刺激和通路調節其轉錄和轉錄后的表達。最有效的刺激是由TGF-β1觀察到的，其由旁分泌和自分泌劑給出。TGF-β1級聯中的下游信號傳導包括稱為Smads的雙功能分子家族。TGF-β1還刺激ECM的其他成分的產生，例如纖連蛋白和蛋白多糖。TGF-β1對HSC的刺激是由氫的過氧化和C/EBPβ的依賴機制介導的。

脂質過氧化是重要的產物，其也會在ECM的產生中形成刺激。HSC的抗氧化能力的喪失會增強效果。

結締組織生長因子(CTGF/CCN2)也被認為是HSC中用于產生ECM的重要刺激。它也可能由高血糖和高胰島素血癥的時期激活。已經認為CTGF的刺激依賴于TGF-β1。