[發明專利]經取代的吡唑并[1,5-A]吡啶化合物作為RET激酶抑制劑

有效

• 申請號: 201780076390.2
• 申請日: 2017-10-10
• 公開（公告）號: CN110382494B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: S.W.安德魯斯;S.阿羅諾;J.F.布萊克;B.J.布蘭德休伯;A.庫克;J.哈斯;Y.蔣;G.R.科拉科夫斯基;E.A.麥克法丁;M.L.麥肯尼;O.T.麥克努爾蒂;A.T.梅特卡夫;D.A.莫雷諾;T.P.唐;L.任
• 申請（專利權）人: 阿雷生物藥品公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;林毅斌

1.一種式I的化合物：

和其藥學上可接受的鹽，其中：

X¹、X²、X³和X⁴獨立地是CH、CF、CCH₃或N，其中X¹、X²、X³和X⁴中的零個、一個或兩個是N；

A是H、CN、Cl、CH₃-、CH₃CH₂-、環丙基、-CH₂CN或-CH(CN)CH₃；

B是

(a)氫，

(b)任選被1-3個氟取代的C1-C6烷基，

(c)羥基C2-C6烷基-，其中所述烷基部分任選地被1-3個氟或C3-C6亞環烷基環取代，

(d)二羥基C3-C6烷基-，其中所述烷基部分任選地被C3-C6亞環烷基環取代，

(e)任選被1-3個氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，

(f)(R¹R²N)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任選地被OH取代，且其中R¹和R²獨立地是H或任選被1-3個氟取代的C1-C6烷基；

(g)hetAr¹C1-C3烷基-，其中hetAr¹是具有1-3個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5-6元雜芳基環，且任選地被一個或多個獨立選擇的C1-C6烷基取代基取代；

(h)(C3-C6環烷基)C1-C3烷基-，其中所述環烷基任選地被OH取代，

(i)(hetCyc^a)C1-C3烷基-，

(j)hetCyc^a-；

(k)C3-C6環烷基-，其中所述環烷基任選地被OH取代，

(l)(C1-C4烷基)C(＝O)O-C1-C6烷基-，其中C1-C4烷基和C1-C6烷基部分中的每一個任選且獨立地被1-3個氟取代，或

(m)(R¹R²N)C(＝O)C1-C6烷基-，其中R¹和R²獨立地是H或任選被1-3個氟取代的C1-C6烷基；

hetCyc^a-是4-6元雜環，其具有1-2個獨立地選自N和O的環雜原子，且任選地被獨立地選自以下的一個或多個取代基取代：OH、任選被1-3個氟取代的C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)C(＝O)-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-和氟，或其中hetCyc^a被氧代基取代；

環D是(i)飽和4-7元雜環，其具有兩個環氮原子，(ii)飽和7-9元橋連雜環，其具有兩個環氮原子且任選地具有第三個氧環雜原子，(iii)飽和7-11元雜螺環，其具有兩個環氮原子，或(iv)飽和9-10元雙環稠合雜環，其具有兩個環氮原子，其中每個所述環任選地被以下取代：(a)一個到四個基團，其獨立地選自鹵素、OH、任選被1-3個氟取代的C1-C3烷基、或任選被1-3個氟取代的C1-C3烷氧基，(b)C3-C6亞環烷基環，或(c)氧代基；

E是

(a)氫，

(b)任選被1-3個氟取代的C1-C6烷基，

(c)任選被1-3個氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，

(d)(C1-C6烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任選地被1-3個氟或被R^gR^hN-取代基取代，其中R^g和R^h獨立地是H或C1-C6烷基，

(e)任選被1-3個氟取代的(羥基C2-C6烷基)C(＝O)-，

(f)(C1-C6烷氧基)C(＝O)-，

(g)(C3-C6環烷基)C(＝O)-，其中所述環烷基任選地被獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH和(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-的一個或多個取代基取代，或所述環烷基被具有1-3個獨立地選自N和O的環雜原子的5-6元雜芳基環取代，

(h)Ar¹C1-C6烷基-，

(i)Ar¹(C1-C6烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任選地被OH、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、R^mRⁿN-或R^mRⁿN-CH₂-取代，其中各R^m和Rⁿ獨立地是H或C1-C6烷基，

(j)hetAr²C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任選地被1-3個氟取代，

(k)hetAr²(C1-C6烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任選地被OH、羥基C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基取代，

(l)hetAr²C(＝O)-，

(m)hetCyc¹C(＝O)-，

(n)hetCyc¹C1-C6烷基-，

(o)R³R⁴NC(＝O)-，

(p)Ar¹N(R³)C(＝O)-，

(q)hetAr²N(R³)C(＝O)-，

(r)(C1-C6烷基)SO₂-，其中所述烷基部分任選地被1-3個氟取代，

(s)Ar¹SO₂-，

(t)hetAr²SO₂-，

(u)N-(C1-C6烷基)吡啶酮基，

(v)Ar¹C(＝O)-，

(w)Ar¹O-C(＝O)-，

(x)(C3-C6環烷基)(C1-C6烷基)C(＝O)-，

(y)(C3-C6環烷基)(C1-C6烷基)SO₂-，其中所述烷基部分任選地被1-3個氟取代，

(z)Ar¹(C1-C6烷基)SO₂-，

(aa)hetCyc¹-O-C(＝O)-，

(bb)hetCyc¹CH₂C(＝O)-，

(cc)hetAr²，或

(dd)C3-C6環烷基；

Ar¹是任選地被一個或多個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自由以下組成的組：鹵素；CN；任選被1-3個氟取代的C1-C6烷基；任選被1-3個氟取代的C1-C6烷氧基；R^eR^fN-，其中R^e和R^f獨立地是H或C1-C6烷基；(R^pR^qN)C1-C6烷氧基-，其中R^p和R^q獨立地是H或C1-C6烷基；和(hetAr^a)C1-C6烷基-，其中hetAr^a是具有1-2個環氮原子的5-6元雜芳基環，或Ar¹是與具有1-2個獨立地選自N和O的環雜原子的5-6元雜環稠合的苯環；

hetAr²是具有1-3個獨立地選自N、O和S的環雜原子的5-6元雜芳基環或具有1-3個環氮原子的9-10元雙環雜芳基環，其中hetAr²任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下組成的組：鹵素；CN；任選被1-3個氟取代的C1-C6烷基；任選被1-3個氟取代的C1-C6烷氧基；任選被1-3個氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；R^eR^fN-，其中R^e和R^f獨立地是H或C1-C6烷基；OH；(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-和C3-C6環烷基；

hetCyc¹是具有1-2個獨立地選自N、O和S的環雜原子的4-6元飽和雜環，其中所述雜環任選地被一個或多個獨立地選自C1-C6烷氧基和鹵素的取代基取代；

R³是H或C1-C6烷基；和

R⁴是C1-C6烷基。