[發(fā)明專利]改進的血清白蛋白結(jié)合免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780076027.0
• 申請日: 2017-12-07
• 公開（公告）號: CN110049997B
• 公開（公告）日: 2023-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 斯特凡妮·斯塔埃朗;索倫·斯特芬森;埃麗卡·莫里齊奧;拉夫·本賽爾茨;英格麗·奧特維爾;安·瑟達貝爾
• 申請（專利權(quán)）人: 埃博靈克斯股份有限公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;A61K39/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明;張瑩

本發(fā)明涉及可與血清白蛋白結(jié)合的氨基酸序列。特別地，本發(fā)明涉及可與血清白蛋白結(jié)合的免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域，且特別是重鏈免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域。本發(fā)明還涉及包含至少一種本文所述的與血清白蛋白結(jié)合的免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)、多肽和其他構(gòu)建體、化合物、分子或化學實體。

本發(fā)明涉及可與血清白蛋白結(jié)合的氨基酸序列。

特別地，本發(fā)明涉及可與血清白蛋白結(jié)合的免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域，特別是重鏈免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域。

如本文所述，本發(fā)明提供的免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域優(yōu)選使得它們(至少)可以與人血清白蛋白結(jié)合(且特別是特異性結(jié)合)。更優(yōu)選地，如本文進一步所述，這些免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域進一步優(yōu)選使得它們在人血清白蛋白和來自至少一種其他哺乳動物物種的血清白蛋白之間交叉反應(如本文所述)。

本發(fā)明還涉及包含至少一種本文所述的與血清白蛋白結(jié)合的免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)、多肽和其他構(gòu)建體、化合物、分子或化學實體。

免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域通常也通過縮寫“ISV”或“ISVD”(本文中可互換使用)在本文中提及。

本文所述的與血清白蛋白結(jié)合的免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域在本文中也稱為“本發(fā)明的氨基酸序列”或“本發(fā)明的血清白蛋白結(jié)合物”。如本文進一步所述，本發(fā)明的白蛋白結(jié)合物特別地可以是納米抗體(如本文進一步描所述)。

包含至少一種本發(fā)明的血清白蛋白結(jié)合物的蛋白質(zhì)、多肽和其他構(gòu)建體、化合物、分子或化學實體在本文中也稱為“本發(fā)明的化合物”或“本發(fā)明的多肽”。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物是蛋白質(zhì)或多肽，并且特別地可以是融合蛋白。

基于本文的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本發(fā)明的其他方面、實施方案、特征、用途和優(yōu)點。

在本申請中，免疫球蛋白重鏈可變結(jié)構(gòu)域中的氨基酸殘基/位置將用根據(jù)Kabat的編號表示。為方便起見，附圖1給出了表格，其列出了本文將具體提及的一些氨基酸位置和根據(jù)一些備選編號系統(tǒng)(例如Aho和IMGT。注意：對于本說明書和權(quán)利要求，Kabat編號是決定性的，除非另有明確說明；其他編號系統(tǒng)僅供參考)的它們的編號。

關(guān)于CDR，如本領(lǐng)域眾所周知的，存在著多種規(guī)則以定義和描述VH或VHH片段的CDR，例如Kabat定義(其基于序列可變性并且是最常用的)和Chothia定義(其基于結(jié)構(gòu)環(huán)區(qū)域的位置)。例如，參考網(wǎng)站http://www.bioinf.org.uk/abs/。為了本說明書和權(quán)利要求的目的，雖然也可描述根據(jù)Kabat的CDR，但是CDR最優(yōu)選基于Abm定義(其基于OxfordMolecular的AbM抗體建模軟件)而被定義，原因在于這被認為是Kabat和Chothia定義之間的最優(yōu)折衷。再次參考網(wǎng)站http://www.bioinf.org.uk/abs/。

因此，在本說明書和權(quán)利要求中，所有CDR均根據(jù)Abm規(guī)則來定義，除非本文另有明確說明。

可以與血清白蛋白結(jié)合的ISVD(特別是納米抗體)及其用途是本領(lǐng)域公知的，例如來自WO?2004/041865、WO?2006/122787、WO?2012/175400、WO?2015/173325和PCT/EP2016/077973，其描述了血清白蛋白結(jié)合ISVD及其用于延長治療化合物、結(jié)構(gòu)部分和實體的血清半衰期(如這些申請中所定義)的用途。例如，WO?2006/122787公開了被稱為Alb-8的人源化血清白蛋白結(jié)合納米抗體作為SEQ?ID?NO:62(參見本文SEQ?ID?NO:1)。WO2012/175400公開了被稱為Alb-23D的人源化血清白蛋白結(jié)合納米抗體作為SEQ?ID?NO:6(參見本文SEQ?IDNO:2)。Alb-8和Alb-23D的氨基酸序列及其CDR(對于Alb-8和Alb-23D是相同的)在下表A中分別以SEQ?ID?NO:1、2和3至8示出。