[發明專利]制備抗體藥物綴合物的方法

有效

• 申請號: 201780075175.0
• 申請日: 2017-10-04
• 公開（公告）號: CN110139674B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: T·匹羅;P·德拉加維奇
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

1.制備式I的抗體-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽的方法：

Ab―(L1―D)_p???????I

其中

Ab是抗體；

L1是具有如下結構的連接部分：

其中

R¹、R²、R³和R⁴獨立選自H、任選取代的支鏈或直鏈C₁-C₅烷基和任選取代的C₃-C₆環烷基，或R³和R⁴與和它們結合的碳原子一起形成C₃-C₆環烷基，

其中所述任選取代的烷基或環烷基可取代有烷基、環烷基、芳基、雜芳基、羥基、腈基團、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基烷氧基、?；趸?、烷基硫基、磺酸酯基團、氨基、烷基氨基、?；被奔柞；?、烷基氨甲?；蛳趸?/p>

D是其中L1與D中的仲氮共價鍵合；且

p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

所述方法包括：

i.使式II化合物與抗體接觸：

T-L1-D???????II

其中

L1和D如上所述，

T是具有結構R⁵-S的離去基團，

其中R⁵是任選取代的吡啶，

其中制備式I的抗體-藥物綴合物。

2.權利要求1的方法，其中T-L1-D具有下式：

其中R⁵選自未取代的吡啶和硝基吡啶。

3.權利要求2的方法，其中R⁵是5-硝基吡啶。

4.權利要求1的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴獨立選自H和任選取代的支鏈或直鏈C₁-C₅烷基。

5.權利要求4的方法，其中R¹、R²、R³和R⁴中的一個是任選取代的支鏈或直鏈C₁-C₅烷基且其他是H。

6.權利要求5的方法，其中所述任選取代的支鏈或直鏈C₁-C₅烷基是甲基。

7.權利要求6的方法，其中R¹是甲基且R²、R³和R⁴各自是H。

8.權利要求7的方法，其中所述式I的抗體-藥物綴合物具有如下結構：

其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

9.權利要求7的方法，其中所述式I的抗體-藥物綴合物具有如下結構：

其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

10.權利要求1的方法，其中所述Ab是經半胱氨酸工程化的抗體。

11.權利要求1的方法，其中所述抗體結合HER2或B7-H4。

12.權利要求1的方法，其中所述抗體結合HER2。

13.權利要求1的方法，其中式I的抗體-藥物綴合物選自：

其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

14.權利要求1的方法，其中所述抗體是抗HER2或抗B7H4。