[發明專利]靶向埃博拉病毒糖蛋白內部融合環的廣泛中和抗體

在審

• 申請號: 201780074847.6
• 申請日: 2017-10-09
• 公開（公告）號: CN110087677A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 穆罕默德·賈瓦德·阿曼;凱蒂·A·豪威爾;弗雷德里克·韋恩·霍爾茨伯格;趙雪蓮;李宇星
• 申請（專利權）人: 生物綜合治療公司;馬里蘭大學
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/42;A61K39/395;C07K16/10
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

1.一種分離的抗體或其抗原結合片段，其包含特異性地結合至埃博拉病毒糖蛋白的內部融合環中的直系同源表位的結合結構域，其中所述結合結構域特異性地結合至兩種或更多種埃博拉病毒種類或毒株上的所述表位。

2.如權利要求1所述的抗體或其片段，其與參考抗體結合至相同表位，所述參考抗體包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:1的重鏈可變區和含有氨基酸序列SEQ ID NO:2的輕鏈可變區。

3.如權利要求1或2所述的抗體或其片段，其中所述結合結構域能夠特異性地結合至如在埃博拉病毒(EBOV)、蘇丹病毒(SUDV)、本迪布焦病毒(BDBV)或萊斯頓病毒(RESTV)中的至少兩種中表達的所述直系同源表位。

4.如權利要求1至3中任一項所述的抗體或其片段，其中所述結合結構域能夠特異性地結合至如在來源于前體氨基酸序列SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13的成熟EBOV糖蛋白中表達；如在來源于前體氨基酸序列SEQ ID NO:14的成熟SUDV糖蛋白中表達；如在來源于前體氨基酸序列SEQ ID NO:15的成熟BDBV糖蛋白中表達；或如在來源于前體氨基酸序列SEQ ID NO:17的成熟RESTV糖蛋白中表達的所述直系同源表位。

5.如權利要求1至4中任一項所述的抗體或其片段，其中所述內部融合環表位包含對應于SEQ ID NO:11的R64或SEQ ID NO:14的K64、SEQ ID NO:11的Y517、SEQ ID NO:11的G546和SEQ ID NO:11的N550的氨基酸。

6.如權利要求1至5中任一項所述的抗體或其片段，其中所述結合結構域包含重鏈可變區(VH)和輕鏈可變區(VL)；

其中所述VH包含重鏈互補決定區CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中CDRH1包含SEQ ID NO:3或具有一個或兩個單氨基酸取代的SEQ ID NO:3，其中所述取代是在G-Y-Y-X1-W-X2(SEQ IDNO:9)的位置X1和/或X2處；其中CDRH2包含SEQ ID NO:4或具有一個、兩個或三個單氨基酸取代的SEQ ID NO:4；并且其中CDRH3包含SEQ ID NO:5或具有一個、兩個或三個單氨基酸取代的SEQ ID NO:5，其中所述取代是在D-X1-G-X2-T-I-F-X3-X4-X5-I-X6-X7-W-X8-X9-X10-D-X12(SEQ ID NO:10)的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和/或X12處；并且

其中所述VL包含輕鏈互補決定區CDRL1、CDRL2和CDRL3，其中CDRL1包含SEQ ID NO:6或具有一個、兩個或三個單氨基酸取代的SEQ ID NO:6；其中CDRL2包含SEQ ID NO:7或具有一個、兩個或三個單氨基酸取代的SEQ ID NO:7；并且其中CDRL3包含SEQ ID NO:8或具有一個、兩個或三個單氨基酸取代的SEQ ID NO:8。

7.如權利要求6所述的抗體或其片段，其中在SEQ ID NO:9的位置X1處的氨基酸被丙氨酸取代，在SEQ ID NO:9的位置X2處的氨基酸被丙氨酸取代，或在SEQ ID NO:9的位置X1和X2處的氨基酸被丙氨酸取代。

8.如權利要求6或權利要求7所述的抗體或其片段，其中在SEQ ID NO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11或X12處的任何一個氨基酸被丙氨酸取代，在SEQ ID NO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11或X12處的任何兩個氨基酸被丙氨酸取代，或在SEQ ID NO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11或X12處的任何三個氨基酸被丙氨酸取代。