[發明專利]具有病原體毒力抑制性能的磷酸化三嵌段共聚物

在審

• 申請號: 201780074195.6
• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN110325175A
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: J.C.阿爾弗迪;M.蒂雷爾;O.扎波里納;J.毛;W.陳
• 申請（專利權）人: 芝加哥大學;芝加哥大學阿爾貢有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/635;A61K31/765;A61K47/10;A61K47/34
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;黃念

本公開提供了通過施用有效量的具有確定結構組織的磷酸化聚乙二醇化合物來治療涉及微生物病原體(例如腸道微生物病原體，例如銅綠假單胞菌)的疾病和病癥的產品和方法。考慮到了特征在于上皮被微生物病原體侵襲的那些疾病和病癥，包括胃腸道感染和炎癥，例如腸道或食道吻合術的治療或者吻合口瘺的治療或抑制。

政府支持

本發明是在國立衛生研究院授予的批準號R01GM062344-15和美國能源部授予的合同號DE-AC002-06CH11357的政府支持下完成的。政府擁有本發明的某些權利。

所引用電子提交材料的并入

本申請包含作為本公開的單獨部分的計算機可讀形式的序列表，其通過引用整體并入并且如下標識：文件名：51283A_Seqlisting.txt；781字節，2017年9月25日創建。

技術領域

本公開總體上涉及醫學治療、預防或抑制上皮疾病和病癥包括感染和炎癥的領域。

背景技術

抗生素的混雜使用已導致以前所未有的速度出現抗生素抗性，并且繼續使患者在大手術后面臨危及生命的感染的風險。導致這些感染的許多(如果不是大多數)病原體使用腸道作為其定植的主要部位。雖然外科醫生在手術前常規用抗生素對腸道進行消毒以防止感染，但這種做法會帶來導致抗生素耐藥性的意外后果。此外，過度使用抗生素會破壞通?？深A防高風險病原體的微生物組。針對該問題的更進化穩定的策略是開發抑制病原體毒力而不影響病原生物生長的化合物，從而保留微生物組。以這種方式，可以包含細菌致病性并且保留正常保護性微生物群的定殖抗性。

磷酸鹽是細菌增強其毒力的關鍵通用線索，例如當局部磷酸鹽稀少時，或當磷酸鹽豐富時抑制毒力。磷酸鹽在生理應激后可以在哺乳動物腸道中耗盡，并且作為定殖細菌以表達毒力和侵入性的主要觸發因素?？诜蜢o脈注射無機磷酸鹽不能逆轉這一過程，因為磷酸鹽在近端小腸中幾乎完全被吸收。

使用市售PEG 15-20(Sigma)的一個障礙是PEG 15-20不是純三嵌段聚合物，而是不同分子量的聚合物的混合物。這種情況限制了進一步詢問聚合物在體外和體內兩者保護的分子機制的能力，并且磷酸鹽的有限含量抑制了進一步改善聚合物功效的機會。

鑒于前述觀察，顯而易見的是，本領域對于用于治療、預防或抑制特征在于對上皮的病原性微生物攻擊的疾病和病癥的產品和方法的需求仍然存在。

發明內容

本公開提供了用于治療、預防或抑制與病原性微生物介導的上皮疾病或病癥相關的疾病和病癥的材料和方法，所述上皮疾病或病癥例如胃腸道感染或炎癥，或胃腸吻合術或吻合口瘺，例如食道或腸吻合術或吻合口瘺。在這種情況下使用的材料是具有確定結構的磷酸化聚乙二醇化合物，例如A-B-A三嵌段共聚物結構(ABA-PEG-Pi)。值得注意的是，本公開的ABA-PEG-Pi材料包含疏水核例如二苯甲基部分，并且所述材料表現出基本相似的分子量，其中約80％，90％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％或99.9％的ABA-PEG-Pi分子具有相同的分子量(加或減5％或10％)。ABA-PEG-Pi的特定結構和相對恒定的結構導致對由專性或機會性微生物病原體介導的上皮細胞疾病和病癥的影響。