[發明專利]含有他達拉非的藥物配制品

在審

• 申請號: 201780073246.3
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN110035756A
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發明（設計）人: 貝蒂·斯扎伯尼奧爾達西;T·喬丹;R·B·卡帕蒂;安德烈·烏伊海依;T·索里莫斯;H·格拉維納斯;G·菲利普西
• 申請（專利權）人: 成藥技術IP控股有限公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K9/14
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 凌翠;鄭霞

在此披露的是包含他達拉非、或其鹽、或其衍生物和藥物賦形劑的藥物組合物、其制備方法、以及含有其的藥物組合物。這些藥物組合物具有改進的物理化學特性，這些物理化學特性對于治療勃起功能障礙提供更快的起效。

本申請要求2016年11月30日提交的美國臨時申請號62/428,309、2016年12月23日提交的美國臨時申請號62/438,539、以及2017年5月5日提交的美國臨時申請號62/502,157的優先權，將所述申請的披露內容以其全文通過引用如同在此寫出一樣結合在此。

技術領域

在此披露的是具有受控粒度、增加的表觀溶劑度和增加的溶解速率的包含活性化合物他達拉非、其鹽、或其衍生物的藥物組合物，這些藥物組合物在治療勃起功能障礙、良性前列腺增生(與非那雄胺或度他雄胺組合)、肺動脈高壓和杜興肌營養不良中是有用的。該藥物組合物對于治療勃起功能障礙給予更早的t_max以及更快的起效。此外披露了制造在此描述的藥物配制品的方法。

背景技術

他達拉非是環磷酸鳥苷(cGMP)-特異性磷酸二酯酶類型5(PDE5)的選擇性抑制劑。他達拉非具有表示389.41的分子量的經驗式C₂₂H₁₉N₃O₄。結構式是：

它是幾乎不溶于水并且極微溶于乙醇的結晶固體。

CIALIS(他達拉非)是作為用于口服給予的杏仁形的片劑可供使用的。每個片劑含有2.5、5、10、或20mg的他達拉非和以下非活性成分：交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、氧化鐵、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、微晶纖維素、月桂基硫酸鈉、滑石、二氧化鈦、和三乙酸甘油酯。

在單次口服劑量給予以后，所觀察到的他達拉非的血漿濃度最大值(C_max)在30分鐘與6小時(2小時的中值時間)之間實現。沒有測定口服給藥后他達拉非的絕對生物利用度。他達拉非的吸收速率和程度不受食物影響；因此，CIALIS可以與食物一起或不與食物一起服用。

在2.5至20mg的劑量范圍內，他達拉非暴露(AUC)隨著健康受試者中的劑量成比例地增加。在5天的每日一次給藥內獲得穩態血漿濃度，并且暴露比單次給藥后大大約1.6倍。他達拉非主要通過肝代謝主要通過細胞色素P450 3A4(CYP3A4)消除。強力的CYP3A4抑制劑如利托那韋或酮康唑的伴隨使用導致他達拉非AUC值的顯著增加。

口服給予后的平均表觀分布容積是約63L，表明他達拉非被分布到組織中。在治療濃度下，94％的在血漿中的他達拉非結合到蛋白質上。小于0.0005％的給予劑量出現在健康受試者的精液中。

他達拉非主要通過CYP3A4代謝成鄰苯二酚代謝物。該鄰苯二酚代謝物經歷大量的甲基化和葡糖醛酸化以分別形成愈創木酚和愈創木酚葡糖苷酸共軛物。主要的循環代謝物是愈創木酚葡糖苷酸。愈創木酚濃度是小于10％的葡糖苷酸濃度。體外數據表明，不預期代謝物在所觀察的代謝物濃度下是藥理學活性的。

在健康受試者中，他達拉非的平均口服清除率是2.5L/hr并且平均終未半衰期是17.5小時。他達拉非主要作為代謝物主要在糞便(劑量的約61％)中并且較小程度上在尿(劑量的約36％)中排泄。

圍繞他達拉非的主要醫學關注點與緩慢吸收以及具有在0.5-6小時范圍內的t_max值的可變的起效有關。