[發明專利]非酒精性脂肪肝炎治療劑和非酒精性脂肪肝炎治療用試劑盒

在審

• 申請號: 201780072942.2
• 申請日: 2017-11-21
• 公開（公告）號: CN109996550A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 倉田隼人
• 申請（專利權）人: 日本樂敦制藥株式會社
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61P1/16;A61P3/06;C12N5/0775
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明的目的在于提供目前尚未確立有效的藥物療法的NASH的新型治療劑。本發明為含有間充質干細胞的非酒精性脂肪肝炎(Non?alcoholic steatohepatitis；NASH)治療劑。上述間充質干細胞優選為異體來源，并且優選為脂肪組織來源。

技術領域

本發明涉及非酒精性脂肪肝炎治療劑和非酒精性脂肪肝炎治療用試劑盒。

背景技術

非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis、以下也稱為“NASH”)是非酗酒者表現出類似于酒精性肝炎的組織學觀察，是在肝組織中伴隨脂肪沉積觀察到炎癥和纖維化的進行性肝疾病。一直以來作為原因尚不明確的肝硬化的原因之一，近些年上述NASH受到注目。根據2008年日本肝臟學會總會所進行的肝硬化的全國統計，與1998年的統計相比，存在起因于NASH的肝硬化的增加的擔心(非專利文獻1和2)。對于該NASH，目前尚未確立有效的藥物療法，但可認為與肥胖、血脂異常、糖尿病等生活方式病、高胰島素血癥、起因于腫瘤壞死因子α(TNFα：tumor necrosis factorα)等細胞因子、鐵沉積等的氧化應激等的發病相關，成為治療的目標。

作為用于NASH的研究的非人模型動物，一直以來已知有瘦蛋白受體缺陷小鼠(非專利文獻3)、肝細胞特異性Pten缺陷小鼠(非專利文獻4)和視黃酸受體α的顯性抑制基因修飾小鼠(非專利文獻5)等單基因修飾小鼠。然而，人的NASH并不是如這些基因修飾小鼠那樣因單基因突變而使發病狀態加劇，因此這些基因修飾小鼠不能反映出人的NASH的臨床癥狀。另外，還已知有通過讓小鼠等嚙齒類攝取不含蛋氨酸/膽堿的食物(MCD)(非專利文獻6和7)、不含膽堿的L-氨基酸規定飼料(CDAA)(非專利文獻8)等特殊的食餌而制得的NASH的非人模型動物，但由于觀察到體重的降低、血中脂質的降低等而無法反映出人的NASH的臨床癥狀。因此，在進行新型治療劑的開發時，即使可在這種傳統的非人模型動物中觀察到改善NASH樣癥狀的效果，也難以說它對人的NASH是有效的。

專利文獻1中公開了：通過使用以胰島素抗藥性作為遺傳背景使II型糖尿病自然發病的KK-Ay小鼠，對其喂食新型的不含膽堿/L-氨基酸規定飼料(N-CDAA)，從而成功地制作了顯示出與人同樣的臨床癥狀的NASH的模型小鼠。在該模型小鼠中觀察到脂質向肝臟蓄積的異常(脂肪肝)、肝臟的纖維化和基于血液參數的慢性肝炎圖像，特別是可觀察到在現有的NASH模型動物中未報告的體重的增加、血清甘油三酯的增加和血清總膽固醇的增加。另外，在該模型小鼠中還可觀察到與人同樣的，病狀的緩慢加劇。

另一方面，間充質干細胞是由Friedenstein(1982)首次從骨髓分離的具有多分化能力的前體細胞(非專利文獻9)。已經明確了該間充質干細胞存在于骨髓、臍帶、脂肪等各種各樣的組織中，間充質干細胞移植有望成為針對各種難治性疾病的新型治療方法(專利文獻2和3)。最近，已知存在具有與脂肪組織、胎盤、臍帶、卵膜等胎兒附屬物的基質細胞同等功能的細胞。因此，有時也將間充質干細胞稱為基質細胞(Mesenchymal Stromal Cell)。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特開2012-80830號公報

專利文獻2：日本特開2012-157263號公報

專利文獻3：日本特表2012-508733號公報

非專利文獻

非專利文獻1：標準消化器病學，醫學書院株式會社，2006年4月1日發行，pp.426-431(《標準消化器病學，株式會社醫學書院，2006年4月1日発行，pp.426－431》)

非專利文獻2：日本內科學會雜志，(《日本內科學會雑誌》)2010,99(9)，pp.203-209