[發(fā)明專利]制備蝦紅素的改進(jìn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780072468.3
• 申請日: 2017-11-20
• 公開（公告）號: CN109996786B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: B·舍費爾;W·西格爾
• 申請（專利權(quán)）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號: C07C403/24
• 分類號: C07C403/24
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 劉娜;劉金輝

本發(fā)明描述了一種制備其環(huán)外雙鍵具有E?構(gòu)型或E?和/或Z?構(gòu)型的式1的蝦紅素的方法，其中在至少一種叔醇鹽存在下氧化具有不對稱中心3和3’的通式2的蝦青素，其各自分別具有(S)?或(R)?構(gòu)象且所述蝦青素2的環(huán)外雙鍵具有E?構(gòu)型或E?和/或Z?構(gòu)型。

本發(fā)明涉及一種得到蝦紅素的簡單方法。本發(fā)明的另一實施方案設(shè)計了一種得到對映體純蝦青素或具有高對映體過量的蝦青素的方法。本發(fā)明的再一實施方案包括一種包含對映體純蝦青素或呈現(xiàn)高對映體過量的蝦青素的制劑。

在1938年主張蝦紅素是蝦青素的氧化人工產(chǎn)物并且可以在補充有氧氣的堿性環(huán)境中將所述蝦青素轉(zhuǎn)化成蝦紅素。這由每摩爾蝦青素消耗2摩爾氧氣推算，得到過氧化氫以及假定還有蝦紅素(參見R.Kuhn，N.A.Chem.Ber.1938 71，1879-1888，第1880頁第1段)。然而，若有的話，氧氣的消耗僅僅是蝦紅素形成的間接啟示。即使真正形成蝦紅素—這并不清楚，Kuhn等描述的所述反應(yīng)需要至少8小時。此外，還發(fā)生過氧化氫形成，這肯定對蝦紅素—一種具有4個環(huán)狀雙鍵和9個環(huán)外雙鍵的實體—的穩(wěn)定性具有影響。

在2006年3月16日提交的CN 1817858 A中，在由蝦青素開始的兩步反應(yīng)中合成蝦紅素。事實上，將蝦青素懸浮于醇中并與堿性物質(zhì)接觸。所述堿性物質(zhì)選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選甲醇鈉和氫氧化鉀。該反應(yīng)在氧氣氣氛下于30-80℃的溫度下在攪動的同時進(jìn)行。每小時需要0.6-18L氧氣。反應(yīng)時間根據(jù)實施例為7-28小時。在反應(yīng)結(jié)束時得到固體粗產(chǎn)物，其事實上為均呈離子化形式的未反應(yīng)蝦青素和蝦紅素的混合物。使所述粗固體與二氯甲烷接觸并過濾。未反應(yīng)蝦青素保留在濾液中，而離子化蝦紅素不溶解。在第二步中將所述離子化蝦紅素溶于水中得到堿性反應(yīng)溶液，借助酸將其中和至pH為4-6。該中和步驟將蝦紅素的離子化形式轉(zhuǎn)化成被中和的蝦紅素。

現(xiàn)有技術(shù)的該反應(yīng)具有幾個缺點：它必須在氧氣下進(jìn)行，也就是說在氧氣氣氛中用加熱的有機溶劑操作，因此是用爆炸性混合物操作。該爆炸性混合物僅可在耐壓裝置如高壓釜中安全處理，這使得該反應(yīng)在工業(yè)規(guī)模上非常昂貴。此外，至少7小時的反應(yīng)時間非常長。另一缺點是固體粗產(chǎn)物的冗長處理。此外，基于原料的產(chǎn)率不是非常高，為約38-68重量％。

因此，本發(fā)明的目的是要克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點并設(shè)計一種由蝦青素生產(chǎn)蝦紅素的改進(jìn)且安全的方法，該方法簡單且不產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。尤其應(yīng)避免或者至少減少過度氧化產(chǎn)物和多重反應(yīng)步驟。該方法應(yīng)快速，有成本效益和節(jié)能。應(yīng)避免為避免爆炸的昂貴保護(hù)措施。它應(yīng)提供高的，幾乎完全的轉(zhuǎn)化率以及高產(chǎn)率的純反應(yīng)產(chǎn)物蝦紅素。應(yīng)避免終產(chǎn)物中的大量金屬離子。同時要避免中間體或粗產(chǎn)物的麻煩處理或加工。此外，該方法需要在工業(yè)規(guī)模上實施。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種由外消旋蝦青素混合物制備對映體純蝦青素或高度對映體富集的蝦青素的廉價、簡短和簡單方法。所述方法同樣應(yīng)不產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。應(yīng)避免或者至少減少多重反應(yīng)步驟。該方法應(yīng)快速，有成本效益和節(jié)能。它應(yīng)提供高轉(zhuǎn)化率以及高產(chǎn)率的純或高度對映體富集的蝦青素。應(yīng)避免終產(chǎn)物中的大量金屬離子。同時要避免中間體或粗產(chǎn)物的麻煩處理或加工。同樣，本發(fā)明方法的該實施方案需要在工業(yè)規(guī)模上實施。

本發(fā)明的再一目的是要提供一種包含對映體純蝦青素或高度富含對映體純蝦青素的蝦青素的非治療制劑。又一目的是要制備藥物或醫(yī)療用途的制劑，包含對映體純蝦青素或高度富含對映體純蝦青素的蝦青素。

前面設(shè)定的要求由一種制備其環(huán)外雙鍵具有E-構(gòu)型或E-和/或Z-構(gòu)型的式1的蝦紅素的方法滿足：

其中在至少一種叔醇鹽存在下氧化具有不對稱中心3和3’的通式2的蝦青素：

其各自分別具有(S)-或(R)-構(gòu)象且所述蝦青素2的環(huán)外雙鍵具有E-構(gòu)型或E-和/或Z-構(gòu)型。