[發明專利]作為病毒抑制的靶標的PUM1蛋白

有效

• 申請號: 201780072010.8
• 申請日: 2017-04-12
• 公開（公告）號: CN110462032B
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發明（設計）人: 周國瑛;伯納德·羅茲曼;劉永紅
• 申請（專利權）人: 深圳霽因生物醫藥轉化研究院
• 主分類號: C12N9/00
• 分類號: C12N9/00;A61K38/02;A61K38/00
• 代理公司: 廣州文冠倪律知識產權代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 倪小敏;何錦標

公開了一種在對象中用于預防或治療病毒感染或用于調節先天免疫的方法，包含向所述對象施用治療有效量的PUM1抑制劑。還公開了包含所述PUM1抑制劑的藥物組合物。

技術領域

在一方面，本發明涉及預防或治療對象中的病毒感染的方法，并且在另一方面，本發明涉及調節細胞先天免疫的方法。本發明還關注用于在上述方法中使用的藥物組合物以及PUM1抑制劑在制備用于在對象中預防或治療病毒感染或調節細胞先天免疫的藥物組合物中的應用。

背景

人細胞表達兩種pumillio蛋白，即PUM1和PUM2。迄今描述的PUM蛋白的主要功能是mRNA轉錄后調節子的功能。具體地，PUM1和PUM2都含有RNA序列特異性結合結構域。在詳細說明相互作用的結果的研究中，結果表明PUM蛋白通過改變它們的構象來改變RNA的功能。其他研究報道PUM蛋白通過許多機制介導翻譯沉默。這些機制包括mRNA去腺苷酸化、脫帽、通過阻斷翻譯起始或通過促進它們與microRNA的相互作用。據報道它們也是受新城疫病毒感染的細胞中應激顆粒的標志物。

Pumilio是存在于不同物種中的RNA結合蛋白（RBP）的PUF家族的第一個成員。PUF家族成員容易通過稱為PUM重復的不完全重復的36個氨基酸序列基序的8個串聯拷貝的存在而被鑒定，并且通常含有進化上保守的序列，所述序列是蛋白質的重復區域的氨基和羧基末端。8個重復序列與末端保守序列一起形成序列特異性的RNA結合結構域，即Pumilio同源結構域（PUM-HD），其結合至mRNA靶標的3'UTR。

GenBank和UniGene數據庫的人EST區域的BLAST搜索導致人Pumilio?1和Pumilio2的鑒定，Pumilio?1映射到染色體1p35.2，而Pumilio?2映射到染色體2p13-24。人Pumilio1，也稱為PUF或RBF，在腦、心臟、腎臟、肌肉、腸和胃以及所有胎兒組織和成人中樞和外周神經系統、心血管、胃腸道、泌尿生殖道、造血和內分泌系統、以及癌細胞系中表達。DNA微陣列研究表明，與經UVB照射的人表皮角質細胞相比，Pumilio?1在鱗狀細胞癌細胞中下調，這將Pumilio表達的變化與上皮癌相關聯。

病毒等感染性病原體已經成為并將繼續成為人類和動物（包括高密度的養殖動物，如豬和家禽）中重要的病原體。需要鑒定能夠減少這些病毒的感染和傳播和/或改善由所述病毒引起的病癥的藥劑。皰疹病毒感染是全世界常見的感染，其包括單純皰疹病毒1型（HSV-1）和2型（HSV-2）感染。HSV-2是大多數生殖器皰疹的原因，并且通常是性傳播的。相反，HSV-1通常通過非性接觸傳播。先前存在的HSV-1抗體能夠減輕隨后獲得的HSV-2的臨床表現。此外，HSV-1已經成為一些發達國家中生殖器皰疹的重要原因。水痘帶狀皰疹病毒典型地產生不同成熟度的囊泡瘙癢性播散性病變。它最常見于兒童，伴有前驅不適、咽炎和鼻炎，通常伴有發燒和瘙癢（水痘）。水痘帶狀皰疹病毒可能在成人中引起更嚴重的疾病，其中病變是局部的和疼痛的，并且通常涉及軀干（帶狀皰疹）。HSV病毒感染的其他表現可以包括腦炎和角膜炎。

盡管已經提出了治療上述疾病的建議，但是對于預防或治療宿主的病毒感染的方法仍然存在未滿足的需求。

概述

在本發明中，人Pumilio?1（PUM1）的消耗導致一系列事件，這些事件導致干擾素（IFN）和干擾素刺激基因的表達。因此，用單純皰疹病毒1（HSV-1）感染這些細胞，會導致病毒基因表達的下調和病毒產量的顯著降低。