[發明專利]4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1;2-二硫雜環戊烯-3-硫酮的制劑、味道改良的制劑及其制備和使用方法

在審

• 申請號: 201780069887.1
• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN109996563A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 安東尼·克里斯·加蘭;芭芭拉-吉恩·安妮·博爾曼尼-肯尼迪;博米·弗拉姆羅茲;布雷特·伯納;邁克爾·愛德華·格拉斯;凱西·基思·賈格爾;科里·杰伊·布魯姆;馬克·約瑟夫·卡斯塔丁;羅曼·巴斯拉德
• 申請（專利權）人: ST知識產權控股公司
• 主分類號: A61K47/32
• 分類號: A61K47/32;A61K31/385;C07D409/04
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 趙萌

1.一種包含一定量的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫雜環戊烯-3-硫酮的晶體的組合物，所述晶體的強度平均的平均流體動力學直徑(Z平均值)(“MHD”)為30nm至2000nm，如通過在25℃下對所述晶體以每mL水0.01mg至0.1mg晶體的濃度在水中的懸浮液進行動態光散射而測量的。

2.根據權利要求1所述的包含一定量晶體的組合物，其中所述MHD為約30nm至約1200nm，優選為約100nm至約600nm，更優選為約150nm至約450nm。

3.根據權利要求1或權利要求2所述的包含一定量晶體的組合物，其中所述晶體的多分散性指數(PdI)被定義為PdI＝(σ/d)²，其中σ是標準偏差，并且d是所述晶體的平均流體動力學直徑(Z平均值)，所述多分散性指數為約0.10至約0.60，優選為約0.1至約0.45，更優選為約0.1至約0.35。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的包含一定量晶體的組合物，其中所述晶體在20℃下水中的溶解度為約3.5μg/ml至約8μg/ml，優選為約4.5μg/ml至約7μg/ml，更優選為約5μg/ml至約6.5μg/ml。

5.一種包含根據前述權利要求中任一項所述的晶體和穩定劑的組合物，其中優選所述穩定劑包括：

i)聚合穩定劑，所述聚合穩定劑選自基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物(例如，類型的聚合物，諸如Carbopol 974P NF)、聚乙烯吡咯烷(例如，PVP K15或K30)、纖維素類聚合物諸如陽離子羥乙基纖維素(例如，在聚合物JR家族中)、羥丙基纖維素(HPC，例如典型地具有約80kDa分子量的HPC EF)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如，在水中2％時典型地具有約3cP粘度的HMPC E3)、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯HPMCAS、共聚維酮(例如PVP-VA64)、聚(環氧乙烷)、泊洛沙姆(例如，聚(環氧丙烷)和聚(環氧乙烷)共聚物)、丙烯酰胺聚合物或聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物)1:2:0.2(“RL”)；和/或

ii)表面活性劑，所述表面活性劑選自異硬脂酸鈉、鯨蠟醇、聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80)、硬脂醇聚醚-10(Brij76)、十二烷基硫酸鈉(月桂基硫酸鈉)、月桂基二甲基氧化胺、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇、辛苯聚醇、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化銨(HTAB)、聚氧乙烯10月桂基醚、膽汁鹽(諸如脫氧膽酸鈉或膽酸鈉)、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚乙氧基化物、環糊精、卵磷脂、聚二甲基硅氧烷共聚醇、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、油基甜菜堿、椰油酰胺丙基甜菜堿、椰油酰胺丙基磷脂酰PG-二甲基氯化銨、磷酸二鯨蠟脂(磷酸雙十六烷基酯)、鯨蠟硬脂醇聚醚-10磷酸酯、甲芐索氯銨、磷酸二鯨蠟脂、鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯、鯨蠟醇聚醚-20、Brij S10(聚乙二醇十八烷基醚，平均M_n～711)、PEG-20植物甾醇、泊洛沙姆諸如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407(例如，“普朗尼克F-68”)、聚氧乙二醇烷基醚(例如，八乙二醇單十二烷基醚、五乙二醇單十二烷基醚，以及聚乙二醇烷基醚諸如洗滌劑)、聚氧丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(例如，癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷或辛基葡糖苷)、聚氧乙二醇烷基酚醚(例如，Triton X-100、Nonoxyol-9)、甘油烷基酯、聚氧乙二醇脫水山梨糖醇烷基酯(例如，聚山梨醇酯)、脫水山梨糖醇烷基酯、椰油酰胺和聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80，也稱為“吐溫80”)。

6.根據權利要求5所述的組合物，其還包含增量劑，其中優選所述增量劑選自聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K30和PVP-VA64)、纖維素類聚合物諸如HPC、HPMC、HPMC E3，海藻糖和葡聚糖類諸如葡聚糖10或葡聚糖40。

7.根據權利要求5或6中任一項所述的組合物，其呈液體形式，其中所述組合物優選包含水和/或非水性溶劑。