[發明專利]血管性血友病因子（VWF）靶向劑及其使用方法

在審

• 申請號: 201780069446.1
• 申請日: 2017-09-18
• 公開（公告）號: CN109982707A
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: S·M·尼姆治;G·A·皮托克;J·雷澤爾;布魯斯·撒蘭格
• 申請（專利權）人: 杜克大學;俄亥俄州創新基金會
• 主分類號: A61K31/7088
• 分類號: A61K31/7088;A61K31/711;A61K38/17
• 代理公司: 北京世峰知識產權代理有限公司 11713
• 代理人: 康健;王思琪

1.適體，其包含：

與SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2或SEQ ID NOS:3-102中任一個具有至少70％的序列同一性的多核苷酸，或

與從5’到3’包含以下區的多核苷酸具有至少70％的序列同一性的多核苷酸：包含3個核苷酸的第一莖形成區，包含核苷酸序列AAC的第一環區，包含3個核苷酸的第二莖形成區，包含核苷酸序列CC的第二環區，由2個至8個核苷酸組成的第三莖形成區，由1個至12個核苷酸或間隔序列組成的第三環區，由2個至8個核苷酸組成并能夠與所述第三莖形成區形成莖的第四莖形成區，包含核苷酸C的第四環區，包含3個核苷酸并能夠與所述第二莖形成區形成莖的第五莖形成區，包含核苷酸序列CAGA的第五環區，以及包含3個核苷酸并能夠與所述第一莖形成區形成莖的第六莖形成區，

其中所述多核苷酸包含未修飾的形式或包含修飾的形式，所述修飾的形式包含至少一個核苷酸堿基修飾，以及

其中所述適體的長度不超過53個核苷酸。

2.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其中所述適體包含與從5’到3’包含以下序列的多核苷酸具有至少70％的序列同一性的多核苷酸：SEQ ID NO:1、由1個至18個核苷酸組成的可變核苷酸序列或間隔序列和SEQ ID NO:2。

3.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其中所述適體包含與SEQ ID NOS:3-6中任一個具有至少90％的序列同一性的多核苷酸。

4.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其中所述適體對人VWF蛋白的解離常數(K_D)小于100納摩爾(nM)。

5.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其進一步包含在所述多核苷酸的5’端或3’端的尾核苷酸序列，其不能與所述多核苷酸中的3個或更多個連續核苷酸堿基配對，其中所述尾核苷酸序列由2個至12個核苷酸組成。

6.根據權利要求5所述的適體，其中所述尾核苷酸序列位于所述多核苷酸的3’端并且由核苷酸序列(U/T)(U/T)(U/T)(U/T)(U/T)組成。

7.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其中所述適體的長度不超過39個核苷酸。

8.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其中所述多核苷酸包含RNA多核苷酸。

9.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其中所述多核苷酸包含修飾的形式，所述修飾的形式包含至少一個選自下組的核苷酸堿基修飾：2’-氟修飾、2’O-甲基修飾、5’修飾和3’修飾。

10.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其中所述適體包含SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:8或SEQ ID NO:9。

11.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其中所述多核苷酸包含5’接頭和/或3’接頭。

12.根據前述權利要求中任一項所述的適體，其中所述多核苷酸進一步包含穩定劑。

13.根據權利要求12所述的適體，其中所述穩定劑選自聚乙二醇(PEG)、膽固醇、白蛋白和彈性蛋白樣多肽。

14.根據權利要求12至13中任一項所述的適體，其中所述穩定劑與所述多核苷酸的5’端連接。

15.根據權利要求12至14中任一項所述的適體，其中所述多核苷酸與所述穩定劑通過共價鍵連接。

16.根據權利要求12至15中任一項所述的適體，其中所述多核苷酸與所述穩定劑通過標簽系統(tag system)連接。