[發(fā)明專利]涉及NK細(xì)胞和抗PDL1癌癥治療的方法和組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780069203.8
• 申請(qǐng)日: 2017-10-05
• 公開（公告）號(hào): CN109952369A
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·J·科皮克;R·Y·伊加拉希;J·J·奧耶;D·A·奧特梅爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 弗羅里達(dá)中央大學(xué)研究基金會(huì)
• 主分類號(hào): C12N1/15
• 分類號(hào): C12N1/15;C12N1/19;C12N1/21;C12N5/078;C12N5/10;C12N15/09
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

公開了涉及通過誘導(dǎo)PDL1和使用抗PDL1抗體治療癌癥的組合物和方法。

本申請(qǐng)要求2016年10月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.62/404,520的權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)通過引用整體并入本文。

背景技術(shù)

1.現(xiàn)已充分確定，PD-L1在大多數(shù)腫瘤上的表達(dá)是響應(yīng)于募集到腫瘤部位的CD8T細(xì)胞分泌的IFNγ而誘導(dǎo)的。在腫瘤上誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)引發(fā)事件的級(jí)聯(lián)，例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境的吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)的上調(diào)。PD-L1還通過與PD-1受體的相互作用直接阻斷細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能，并導(dǎo)致其無反應(yīng)性和細(xì)胞凋亡。然后這些變化有助于腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

2.利用抗體破壞PD-1/PD-L1相互作用的癌癥療法已經(jīng)成為迄今為止最令人興奮的發(fā)展之一，導(dǎo)致患有各種惡性腫瘤甚至非常晚期疾病的患者持久、長(zhǎng)期的緩解。新的抗PD-L1/抗PD-1療法能夠在癌癥中解放癱瘓的免疫系統(tǒng)，其中通過誘導(dǎo)PD-L1和隨后的免疫抑制級(jí)聯(lián)停止對(duì)腫瘤的初始免疫應(yīng)答。然而，僅在具有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的PD-L1陽性腫瘤的患者中觀察到反應(yīng)，所述淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在腫瘤類型中只限于10-20％的患者。因此，PD-L1/PD-1阻斷療法僅在免疫系統(tǒng)的強(qiáng)烈初始應(yīng)答誘導(dǎo)PD-L1時(shí)有效。所需要的是可以繞過PD-L1免疫抑制級(jí)聯(lián)的新癌癥療法，但不限于已經(jīng)誘導(dǎo)PD-L1的癌癥。

發(fā)明內(nèi)容

3.公開了在受試者中治療癌癥的方法，包括向受試者施用NK細(xì)胞(例如，擴(kuò)增的記憶性(Expanded memory,XM)NK細(xì)胞和/或過繼性NK細(xì)胞)和抗PDL1抗體。

4.在一個(gè)方面，通過使初始NK細(xì)胞群與PM21顆粒、EX21外泌體或FC21飼養(yǎng)細(xì)胞接觸來活化或擴(kuò)增該擴(kuò)增的記憶性NK細(xì)胞。

5.在一個(gè)方面，NK細(xì)胞可以源自外周血、臍帶血、胎盤血、來自CMV血清陽性供體，或衍生自其他來源，例如誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞或永生化NK細(xì)胞樣細(xì)胞系，例如NK92。

6.還公開了任何前述方面的方法，其進(jìn)一步包括在向受試者施用擴(kuò)增的記憶性NK細(xì)胞和/或向受試者施用IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者之前使NK細(xì)胞與IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者接觸，然后用PM21顆粒、EX21外泌體或FC21飼養(yǎng)細(xì)胞擴(kuò)增。

7.還公開了任何前述方面的方法，其進(jìn)一步包括在將擴(kuò)增的記憶性NK細(xì)胞施用于受試者和/或向受試者施用IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者之前，使所述NK細(xì)胞(例如擴(kuò)增的記憶性(XM)NK細(xì)胞)接觸IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者。

8.還公開了任何前述方面的方法，其進(jìn)一步包括向受試者施用PM21顆粒或EX21外泌體。

9.在一個(gè)方面，本文公開了在受試者中治療癌癥的方法，包括向受試者施用PM21顆粒或EX21外泌體和抗PDL1抗體。

10.還公開了任何前述方面的方法，其還包括施用IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者。

11.在一個(gè)方面，本文公開了包含PM21、EX21或FC21擴(kuò)增的記憶性NK細(xì)胞和抗PDL1抗體的抗癌療法。

12.還公開了任何前述方面的抗癌療法，其進(jìn)一步包含PM21顆粒或EX21外泌體和/或IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者。

13.在一個(gè)方面，本文公開了包含PM21顆粒或EX21外泌體和抗PDL1抗體的抗癌療法。

14.還公開了任何前述方面的抗癌療法，其還包含IL-12、IL-15和IL-18中的一者或多者。

15.在一個(gè)方面，本文公開了在受試者中治療癌癥的方法，包括內(nèi)源性擴(kuò)增或活化受試者的NK細(xì)胞，然后施用抗PDL1抗體；其中通過向受試者施用PM21顆粒或EX21外泌體來擴(kuò)增或活化該受試者的NK細(xì)胞。