[發明專利]用氨磺必利的術后嘔吐的療法

在審

• 申請號: 201780068552.8
• 申請日: 2017-11-01
• 公開（公告）號: CN110035748A
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發明（設計）人: J·C·吉爾伯特;R·W·格雷斯特伍德;G·福克斯
• 申請（專利權）人: 阿卡西亞制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K45/06;A61K31/4178;A61K31/439;A61K31/454;A61K31/473;A61K31/496;A61K31/5377;A61K31/573;A61P1/08
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 曲蕾;張廣育

氨磺必利可用于患者的術后嘔吐的療法(特別是預防)，特別是其中患者正在接受外科手術，其中術后嘔吐對患者會是潛在危險的。

技術領域

本發明涉及術后嘔吐的療法。

背景技術

術后嘔吐是術后惡心和嘔吐(PONV)的一個亞類。PONV是在大約30％的所有手術患者和70％的高風險患者中發生的病癥。PONV的風險因素包括：手術類型、性別、吸煙史、PONV或運動病的既往病史、手術時長、揮發性麻醉劑的使用以及阿片樣物質鎮痛藥的使用。通常，女性比男性更易于發生PONV，不吸煙者和之前經歷過PONV或運動病的女性也是如此。

PONV對于患者和醫療保健提供者來說是一個重要的議題。它通常被認為是患者最畏懼的并發癥，高于術后疼痛，因此是導致焦慮和患者痛苦的顯著原因。PONV可延遲患者從醫院出院或導致住院手術后再入院，并且可能需要門診患者入院。這具有重大的經濟和社會影響。隨著醫院獲得性耐藥性感染率的增加，它也可能轉化為對臨床結果的影響。

PONV中涉及許多機制，最顯著的是從腸壁釋放5-羥色胺和激活腦中的化學受體觸發區。因此，幾種不同的受體似乎參與PONV并代表藥物療法的有效靶點。其中最重要的是5-羥色胺能5HT3和多巴胺能D2以及可能的D3受體。

盡管在中等和高風險患者中常規使用預防性止吐藥，但是PONV仍然在約30％的病例中發生，即使在接受最新藥劑的患者中也是如此，仍然非常需要額外的藥劑，特別是具有不同作用機制的藥劑。

在2011年9月15日公布的WO2011/110854中記載了氨磺必利作為止吐藥的用途，該申請要求2010年3月11日提交的英國專利申請GB1004020.2的優先權。這兩個文獻的全部內容都納入本說明書。

在成人手術患者的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的II期臨床試驗(由申請人進行)中，與用安慰劑發病率為69％相比，氨磺必利以5mg給藥相關的PONV發病率為40％(p＜0.01)。氨磺必利和安慰劑之間在不良事件，或實驗室或ECG異常的性質、發生率或嚴重程度上沒有差異。

在涉及626名可評估的成人手術患者的兩項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期臨床試驗(由申請人再次進行)中，與用安慰劑發病率為59％相比，氨磺必利以5mg給藥相關的PONV發病率為48％(p＜0.01)。氨磺必利和安慰劑的安全性之間沒有顯著差異，除了用氨磺必利使血清促乳素水平的瞬時增加更常見。

在特定患者組中，術后嘔吐尤其成問題。這是因為它增加了肺吸入的風險，并且與縫合線裂開、食管破裂、皮下氣腫和雙側氣胸有關。術后嘔吐還可導致靜脈高壓、顱內壓增高(ICP)和血腫。因此，有特定的外科手術，其中術后嘔吐會給患者帶來很大的潛在風險。

發明內容

本發明基于氨磺必利在高風險患者中作為PONV的預防的III期研究的結果，所述研究由申請人進行。正如所預期的，發現氨磺必利在PONV療法中有效，但在詳細分析數據(特別是次要功效分析)后，出人意料地發現，嘔吐發病率的相對風險降低(RRR)比預期高得多(例如，與PONV總風險的RRR相比)。因此，氨磺必利在預防術后嘔吐方面特別有效。

有一組術后嘔吐特別成問題的患者，在一些實施方案中，本發明認識到在該患者亞群中使用氨磺必利是特別有益的。在一些情況下，氨磺必利在術后嘔吐的療法中特別有效，其中患者具有至少三個術后嘔吐的風險因素，其中所述風險因素選自術后惡心和嘔吐和/或運動病的既往病史；習慣性不吸煙狀態；是女性；或預期使用術后阿片樣物質鎮痛藥。

根據第一個方面，本發明為氨磺必利，其用于患者的術后嘔吐的療法。患者可以選自正在接受外科手術的患者組，其中術后嘔吐對患者是潛在危險的。