[發明專利]包含EPRS蛋白或其片段的抗RNA病毒組合物

有效

• 申請號: 201780065721.2
• 申請日: 2017-08-23
• 公開（公告）號: CN110234757B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 金明姬;李恩暎;金圣勛;李哲浩
• 申請（專利權）人: 韓國生命工學研究院;醫藥生命融合研究團
• 主分類號: C12N9/00
• 分類號: C12N9/00;C12N15/52;A61K38/53;A61K47/64
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

本發明涉及包含谷氨酰?脯氨酰?tRNA合成酶(EPRS)蛋白或其片段的抗RNA病毒組合物、用于預防或治療RNA病毒感染性疾病的組合物、以及使用該組合物預防或治療RNA病毒感染性疾病的方法。該包含本發明的EPRS蛋白或其片段的組合物通過結合PCBP2蛋白并激活MAVS信號轉導途徑而具有抗RNA病毒作用，并因此作為預防或治療RNA病毒感染性疾病的組合物具有優異的作用。

技術領域

本發明涉及包含EPRS(谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶)蛋白或其片段的抗RNA病毒組合物、用于預防或治療RNA病毒感染性疾病的組合物、以及使用該組合物預防或治療RNA病毒感染性疾病的方法。

相關技術描述

氨酰-tRNA合成酶(ARS)是氨酰化催化的必需酶，并確保高保真蛋白質合成。ARS的催化結構域在三界中都是高度保守的。細胞質ARS在高等真核生物的進化過程中經歷了重大變化，包括添加具有獨特結構特征的新結構域開關，其既不是酶核心的一部分也不存在于原核同源物中。值得注意的是，這些附加區與廣泛的生物學功能相關。因此，ARS已被認為是一類新的調節蛋白，其作用超出了蛋白質合成。高等真核生物中，許多ARS的活性似乎是由其在稱為“多tRNA合成酶復合物(MSC)”的細胞質貯庫系統中的存在來調節的。MSC在大多數情況下通過附加結構域組裝，由8種tRNA合成酶組成，包括谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶(EPRS)和三種ARS相互作用多功能蛋白(AIMP1/p43、AIMP2/p38和AIMP3/p38)(TrendsBiochem.Sci，2007，35：158-164)。

在應激條件下，包含EPRS、甲硫氨酰-tRNA合成酶(MRS)、賴氨酰-tRNA合成酶(KRS)、AIMP1和AIMP2的幾種MSC組分通過翻譯后修飾從復合物中釋放，以在例如炎癥、細胞代謝、血管生成和腫瘤發生等非翻譯事件中發揮活性(Trends?Biochem.Sci，2009，34：324-331)。磷酸化是決定ARS在細胞中的非翻譯功能的關鍵調節機制。其中的代表性實例涉及EPRS，其是唯一的雙功能tRNA合成酶。EPRS包含ERS和PRS，它們通過含有三個WHEP結構域的接頭偶聯在一起。EPRS被認為位于MSC的外部，這與其對從MSC可誘導釋放的敏感性一致。位于EPRS的ERS結構域和PRS結構域之間的殘基Ser886和Ser999在被IFN-γ刺激后順序磷酸化，從而促進其從MSC解離。一旦EPRS脫離MSC，EPRS就與非結構蛋白-1相關蛋白1(NSAP1)、磷酸化核糖體蛋白L13a和甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)結合，形成IFN-γ激活的翻譯抑制劑(GAIT)復合物。該調節復合物與編碼炎性蛋白例如銅藍蛋白(Cp)的mRNA的不同3′-UTR(非翻譯區)結合，從而抑制它們的翻譯。該特定功能被認為通過控制響應于感染期間的初始損傷所產生的有害促炎分子的表達而有助于解決慢性炎癥。然而，值得注意的是，IFN-γ在感染后期的適應性免疫應答的背景下產生，并且主要由IL-12激活的自然殺傷(NK)細胞或Th1細胞分泌。

先天免疫應答是感染早期的第一道防線?？共《拘盘杺鲗且环N必需的細胞過程，其已經進化為對病毒感染產生響應。信號傳導主要由RIG-I樣受體(RLR)途徑激活，其包含檢測病毒RNA的關鍵細胞溶質傳感器視黃酸誘導基因I(RIG-I)與黑色素瘤分化相關蛋白5(MDA5)。這些傳感器隨后與中樞抗病毒信號傳導蛋白線粒體抗病毒信號傳導蛋白(MAVS)相互作用，MAVS轉而分別通過細胞溶質激酶IKK和TBK1激活轉錄因子NF-κB和IRF3。該級聯反應最終導致I型IFN和其他抗病毒分子的誘導(Cell，2006，124：783-801)。這些信號傳導途徑通過正面和負面調節機制進行精細調控，通過復雜的蛋白質網絡控制抗病毒應答。由于RLR途徑被病毒RNA激活，導致免疫應答被MAVS激活，因此通過預防MAVS降解可以實現針對RNA病毒的廣譜抗病毒活性。

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