[發明專利]能夠與人白細胞介素-6受體結合的抗體或其抗原結合片段

在審

• 申請號: 201780064176.5
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN110114370A
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: S.R.埃弗多基莫夫;A.B.尤利丁;V.V.索羅耶夫;A.A.亞歷山大洛夫;Y.S.舍尼科;T.A.內曼金;A.K.弗拉迪米洛夫;O.I.斯莫特洛夫;T.V.舍諾夫斯卡亞;A.A.莫施申科;V.E.納洛賓納;R.A.伊瓦諾夫;D.V.莫洛佐夫
• 申請（專利權）人: 拜奧卡德聯合股份公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;C07K16/24;C12N15/63;C12N15/00;A61K39/395;A61P37/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;梅黎

本發明涉及藥物。本發明所解決的問題包括產生能夠與人白細胞介素?6受體特異性結合并可用作治療或診斷由白細胞介素?6介導的疾病或者緩解由白細胞介素?6介導的癥狀的藥物的備選抗體或其片段。

發明領域

本發明涉及藥物。本發明涉及開發能夠與人白細胞介素-6受體特異性結合的抗體或其片段，其可用作用于治療或診斷疾病或者減輕白細胞介素-6介導的癥狀的藥物。本發明還涉及產生所述抗體的方法和使用所述抗體治療人類疾病的方法。

發明背景

白細胞介素-6 (IL-6)為由廣泛范圍的抗原呈遞細胞(包括B細胞和T細胞)產生的炎性反應的主要介質之一。IL-6由活化的單核細胞或巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞、活化的T細胞以及一系列不是免疫細胞的細胞產生。與許多其他細胞因子一起，其參與與免疫反應、血管生成、炎癥、骨代謝相關的過程。IL-6的主要作用與其作為輔因子參與B淋巴細胞的分化、其成熟和轉化成分泌免疫球蛋白的漿細胞相關。除此之外，IL-6促進活化的免疫細胞上的IL-6受體表達，并誘導Т細胞產生IL-2。該細胞因子刺激T淋巴細胞的增殖和造血反應。就產物的細胞來源多樣性和生物效應的目標而言，白細胞介素-6為參與實現免疫和炎性反應的最活躍細胞因子之一。已表明，IL-6的促炎和抗炎作用之間的失衡導致各種自身免疫性疾病、慢性炎癥和骨質疏松癥、牛皮癬，而其過度產生導致不同形式的癌癥。

在這個背景下，阻斷IL-6作用是研究和治療所述疾病的有吸引力的目標(PeterC.Heinrich Biochem.J. (2003) 374:1)。

細胞內細胞因子信號的轉導可通過2種方法進行。第一種-具有受體的膜結合α亞基的細胞，使白細胞介素-6與已由α亞基和gp130分子裝配的受體結合。第二種-膜上僅具有gp130的細胞與具有可溶形式的α亞基的白細胞介素-6復合物結合。在細胞膜上，裝配完整復合物，并然后啟動細胞反應級聯反應。通過防止由α亞基和gp130分子組成的受體和白細胞介素-6的完整裝配，可實現阻斷細胞因子的作用，并因此阻斷炎性反應。用與其中一種分子結合的特異性抗體，防止完整的復合物裝配，因此阻斷細胞內的信號轉導。

與IL-6 (參見俄羅斯聯邦的專利第2550262號)、IL-6R或gp130特異性結合的多肽表明對IL-6性能具有顯著的抑制作用。基于與IL-6R結合并阻斷其與IL-6相互作用的抗體(托珠單抗)的醫藥產品，以單一療法的形式，和與甲氨蝶呤和/或其他基本抗炎藥組合，廣泛用于治療類風濕性關節炎和全身型幼年特發性關節炎兩者。

所提供的數據使得能夠假定基于抗IL-6R抗體的產品開發將使得能夠對患有該疾病的患者提供全覆蓋治療。

受體IL-6 (IL-6R, IL6R, CD126)為一種分子復合物，活化時啟動細胞反應級聯反應，導致參與進一步炎性應答反應的蛋白質的主動合成。該受體在IL-6與具有80 kDa質量的受體α單元(其防止信號轉導)和兩個具有130 kDa質量的gp130分子(其在細胞內轉導信號)結合期間被激活(SimonA. Jones The FASEB Journal 15(1):43-58)。有如下兩種形式的α-受體：膜結合形式(mIL-6R)和可溶形式(sIL-6R 38 kDa)。可溶形式由于mIL-6RmRNA的跨膜蛋白水解或選擇性剪接而產生。可溶形式的IL-6sR使得細胞能夠對膜表面上缺乏mIL-6R的細胞因子作出反應。

用與受體結合的多肽阻斷IL-6信號具有超過與IL-6直接結合的那些的許多優點。因此，針對IL-6的抗體與靶關節內配體和血液中循環的IL-6兩者結合。而與IL-6R結合的抗體影響在表面上包含mIL-6R的細胞和僅包含gp130的細胞兩者。

發明概述

1. 定義