[發明專利]用于治療與冠狀病毒相關的感染的抗病毒組合物

有效

• 申請號: 201780064143.0
• 申請日: 2017-10-20
• 公開（公告）號: CN110035767B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: M·羅薩-卡拉特;O·泰里耶;A·普魯斯特;V·穆萊斯
• 申請（專利權）人: 里昂第一大學;國家健康科學研究所;國家科學研究中心
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21;A61K45/06;A61K31/351;A61K31/352;A61K31/4375;A61K31/7056;A61P31/14
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;李媛

本發明涉及用于其預防和/或治療MERS?CoV冠狀病毒(中東呼吸道綜合征冠狀病毒)感染用途的藥物組合物或獸醫用組合物，其特征在于其包含在合適的藥物載體中的至少一種選自芹菜素和小檗堿的化合物。

技術領域

本發明涉及用于其治療人和動物的MERS-CoV(中東呼吸道綜合征)冠狀病毒相關的病毒感染用途的組合物。

背景技術

MERS-CoV冠狀病毒是2012年在沙特阿拉伯鑒定的新出現的病毒，其為嚴重急性呼吸系統綜合征和腎衰竭的原因。自鑒定以來，該病毒已在26個國家(主要是中東地區)造成超過1806例感染病例。根據世界衛生組織(Source OMS，2016年9月28日)，該病毒造成643人死亡，接近35.6％的死亡率。

MERS-CoV屬于網巢病毒目(Nidovirales)，冠狀病毒科(Coronaviridae)和β冠狀病毒屬(Betacoronavirus)。

冠狀病毒是包膜病毒，具有螺旋對稱的殼體蛋白。其具有單鏈正義RNA基因組，能夠感染鳥類和哺乳動物的細胞。已知作為這個非常廣泛家族的成員的病毒是感冒的致病因素(例如hCoV和OC43病毒)、細支氣管炎的致病因素(例如NL63病毒)、甚至是如在SARS(如嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒，SARS-CoV)流行期間觀察到的某些形式的幾種肺炎的致病因素。

盡管它們屬于同一病毒家族，但不同的冠狀病毒在遺傳和結構水平上存在顯著差異，而且在生物學和對抗病毒分子的敏感性方面也存在顯著差異(見參考文獻Dijkmanvander Hoek 2009；de Wit等人,2016)。

雖然大多數人類MERS-CoV病例歸因于人與人之間的傳播，但駱駝似乎是一種永久性感染MERS-CoV的中間動物宿主，因此構成人類中主要的感染動物來源。

迄今為止，沒有有效治療這種具有大流行潛力的流行性呼吸道病毒病原體的預防或治療方案。

最近已經探索了幾種治療途徑：使用利巴韋林、干擾素或甚至霉酚酸。不幸的是，當在感染患者中使用時(Al-Tawfiq等人，2014)或在預防性治療的范圍內(de Wit等人，2016)使用時，這些化合物中的大多數未顯示出足夠的功效。

鑒定針對MERS-CoV的活性化合物的第一策略是在眾多已知的抗病毒分子中測試用于對抗SARS-CoV的那些。因此，已經在體外測試了靶細胞中的病毒復制抑制劑，如蛋白酶抑制劑、解旋酶抑制劑和病毒進入抑制劑(參見綜述AdedejiSarafianos,2014和KilianskiBaker,2014)。

Dyall等人(Dyall等人，2014)已經測試了不同類別的藥物，目的是鑒定對SARS和/或MERS-COV冠狀病毒具有活性的抗病毒劑。在所測試的不同藥劑類別中，已經顯示一些抗炎劑抑制SARS-CoV增殖，而MERS-CoV則被一些離子轉運抑制劑、微管蛋白抑制劑或細胞凋亡抑制劑抑制。在所測試的290種化合物中，僅在細胞培養物中鑒定出33種化合物對MERS-CoV具有抗病毒活性。

然而，許多文獻資料表明，對SARS-CoV有效的抗病毒化合物對MERS-CoV沒有系統的活性，反之亦然；這些病毒在蛋白組成和與宿主細胞的功能性相互作用兩方面都有差異(Dijkmanvan der Hoek 2009；Dyall等人,2014)。

鑒定新的治療分子的另一種策略是測試對細胞信號傳導、生物發生和代謝途徑具有作用的分子，病毒靶向這些途徑和/或利用這些途徑的優勢進行其復制循環直至成功結束。這一策略載于Josset等人(Plos One,2010)的文章中，并且已經使得能夠鑒定針對流感病毒具有抗病毒活性的分子，如專利申請FR 2 953 410、FR 3 033 701和FR 3 049 861中所述的分子。