[發(fā)明專利]將肽、蛋白質和核酸負載至乳糜微粒和體細胞中的膽固醇酯囊泡

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201780063878.1
• 申請日: 2017-08-23
• 公開（公告）號: CN110418636A
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發(fā)明（設計）人: 杰羅米.J.申塔格;瑪麗.P.麥克考特;勞倫斯.米爾尼基
• 申請（專利權）人: 杰羅米.J.申塔格;瑪麗.P.麥克考特;勞倫斯.米爾尼基
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

1.用于給予患者或受試者的組合物，所述組合物為藥物劑型，其包含一種或多種包封在脂質囊泡中的大分子，以提供完整負載的囊泡，其中所述負載的囊泡的外表面包衣包含至少一種由膽固醇和C₆-C₂₆脂肪酸得到的膽固醇酯，所述大分子在所述患者或受試者的細胞中得到的細胞內濃度，該細胞內濃度為所述大分子在不存在所述囊泡的情況下得到的濃度的至少10倍。

2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述負載的囊泡的所述外表面包衣在所述負載的囊泡通過所述患者或受試者的細胞膜期間保持完整而沒有內體形成，以及其中通過膽固醇酯水解酶作用于所述囊泡上，所述囊泡任選地在所述細胞內部釋放所述一種或多種大分子。

3.根據(jù)權利要求1或2的組合物，其中所述大分子選自蛋白質、肽、核酸及其混合物。

4.根據(jù)權利要求1-3中任一項的組合物，其中所述大分子的細胞內濃度為所述大分子在不存在所述囊泡時所得到的濃度的至少250倍。

5.根據(jù)權利要求1-4中任一項的組合物，其中所述完整囊泡結合至所述患者或受試者的細胞，所述細胞表達所述乳糜微粒的表面受體，且通過所述細胞中的膽固醇酯水解酶作用于所述囊泡上，所述完整囊泡在所述細胞中釋放所述大分子。

6.根據(jù)權利要求5的組合物，其中大分子在表達表面乳糜微粒受體的細胞中的細胞內濃度為大分子在所述患者或受試者的不表達表面乳糜微粒受體的細胞中的細胞內濃度的至少10倍。

7.根據(jù)權利要求5的組合物，其中大分子在表達表面乳糜微粒受體的細胞中的細胞內濃度為大分子在不形成負載的乳糜微粒的囊泡中的細胞內濃度的至少10倍。

8.根據(jù)權利要求2或3的組合物，其中大分子在表達表面乳糜微粒受體的細胞中的細胞內濃度為大分子在不形成負載的乳糜微粒的囊泡中的細胞內濃度的至少250倍。

9.根據(jù)權利要求1-8中任一項的組合物，其中所述完整負載的囊泡進入所述患者或受試者的細胞，以及所述細胞使用膽固醇酯水解酶從所述囊泡釋放大分子，其中所述細胞任選地從所述細胞中排出一部分所述完整囊泡進入所述細胞周圍的細胞外液。

10.根據(jù)權利要求1-8中任一項的組合物，其中所述完整囊泡在所述細胞中被膽固醇酯水解酶打開，以及所述大分子作用于所述細胞中的組分。

11.根據(jù)權利要求1-10中任一項的組合物，其中所述細胞代謝所述大分子和/或從所述細胞中排出所述大分子。

12.根據(jù)權利要求1-11中任一項的組合物，其中所述大分子在包封入所述完整囊泡期間和在所述細胞中通過膽固醇酯水解酶釋放時未改變，以及與包封在所述囊泡中的所述大分子相同并具有相同的活性。

13.根據(jù)權利要求1-12中任一項的組合物，其中所述大分子是胰島素。

14.根據(jù)權利要求1-13所述的組合物，其為口服劑型，其任選為腸溶包衣的，其中當通過皮下或靜脈內注射向所述患者或受試者施用所述胰島素時，所述大分子以曲線下面積(AUC)血液濃度的至少50％-100％的濃度到達所述患者或受試者的血流。

15.根據(jù)權利要求1-14中任一項的組合物，其進一步在所述囊泡的芯中具有與所述大分子組合的蛋白酶抑制劑。

16.根據(jù)權利要求15的組合物，其中所述蛋白酶抑制劑抑制所述細胞代謝所述大分子，以及其中所述細胞比不存在所述蛋白酶抑制劑時更多地將所述大分子排出到周圍的細胞外液。