[發明專利]Elamipretide的基于N-羧基酸酐的規模合成

在審

• 申請號: 201780063364.6
• 申請日: 2017-08-09
• 公開（公告）號: CN110087667A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: S.M.鄧肯;J.奧德內斯;M.W.安德森
• 申請（專利權）人: 隱形生物治療公司
• 主分類號: A61K38/07
• 分類號: A61K38/07;C07K1/02;C07K5/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張慧;楊思捷

1.一種制備化合物1或其鹽的方法，其包括：

在足以制造化合物1的條件下混合化合物1a和化合物1b，其中：

化合物1由下式代表：

；

化合物1a由下式代表：

；

化合物1b由下式代表：

；

PG¹代表烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、或(雜環烷基)烷基；

PG²代表H或氨基保護基團；并且

R¹代表H、烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳烷基、或芳烷基。

2.權利要求1所述的方法，其中PG¹代表芳烷基或烷基。

3.權利要求2所述的方法，其中PG¹代表-CH₂Ph。

4.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中PG²代表氨基保護基團。

5.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中PG²代表H。

6.權利要求1-5中任一項所述的方法，其中R¹代表H。

7.權利要求1-6中任一項所述的方法，其進一步包括混合化合物1與由PG³-X代表的氨基保護試劑，由此形成化合物1c，其中：

化合物1c由下式代表：

；

PG³代表氨基保護基團；并且

X代表離去基團。

8.權利要求7所述的方法，其中PG³是芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲酰基(Bz)、甲苯磺酰基(Ts)，或者如果PG²是氨基保護基團的話，PG³是在不能除去PG²的條件下可以被除去的保護基團；且X是氯基。

9.權利要求7或8所述的方法，其進一步包括在足以形成化合物1d的條件下混合化合物1c和脫保護試劑，其中：

化合物1d由下式代表：

。

10.權利要求9所述的方法，其中PG¹代表-CH₂Ph，且所述脫保護試劑是H₂和Pd/C。

11.權利要求9或10所述的方法，其進一步包括在足以制造化合物10的條件下混合化合物1d和化合物2，其中：

化合物10由下式代表：

；

化合物2由下式代表：

；并且

PG⁴代表氨基保護基團。

12.權利要求11所述的方法，其中所述足以制造化合物10的條件包含肽偶聯試劑。

13.權利要求12所述的方法，其中所述肽偶聯試劑是丙烷膦酸酐、N,N’-二(異丙基)碳二亞胺、N,N’-二(環己基)碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或2-氰基-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯。

14.權利要求11-13中任一項所述的方法，其中PG⁴代表-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳烷基、或芳烷基。

15.權利要求14所述的方法，其中PG⁴代表-C(O)O-芳烷基。