[發(fā)明專利]藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780062294.2
• 申請(qǐng)日: 2017-09-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109803657B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王朝東;陳永凱;胡柳;曾弦;康代武
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢朗來(lái)科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/497
• 分類號(hào): A61K31/497;A61K31/4245;A61K31/4164;A61K31/501;A61K31/216;A61K31/192;A61K31/197;A61P9/12;A61P9/04
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞

涉及一種藥物組合物，包含：(a)至少一種中性內(nèi)肽酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、(b)至少一種如式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、以及可藥用載體。聯(lián)合給藥比單獨(dú)給藥具有更佳的藥用效果：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑和阿齊沙坦酯衍生物的藥物組合物。

背景技術(shù)

心血管疾病，又稱為循環(huán)系統(tǒng)疾病，是指一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病。循環(huán)系統(tǒng)主要包括心臟、血管(動(dòng)脈、靜脈、微血管)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，心血管疾病是全球的頭號(hào)死因，每年死于心血管疾病的人數(shù)多于任何其它死因。常見(jiàn)的心血管疾病包括：高血壓、心衰、冠心病、心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、左心室功能不全、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房顫、心臟纖維化、心房撲動(dòng)、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遺癥等。心血管疾病一般有著相似的病因、病發(fā)過(guò)程及治療方法，大多數(shù)心血管疾病都可以通過(guò)解決諸如煙草使用、不健康飲食、肥胖、高血壓、糖尿病和血脂升高等危險(xiǎn)因素而得到預(yù)防。

世界衛(wèi)生組織認(rèn)為通過(guò)藥物組合，例如，降低膽固醇的他汀類藥物和降血壓藥物以及阿斯匹林聯(lián)合運(yùn)用，能夠大幅度減少心血管疾病復(fù)發(fā)或死亡的危險(xiǎn)。然而，將不同作用機(jī)制的心血管疾病藥物任意組合不一定會(huì)得到有利效果。因此，開(kāi)發(fā)能發(fā)揮聯(lián)合治療作用的藥物組合物可能對(duì)心血管疾病提供更加有效的防治效果。

中性肽內(nèi)切酶(neutral endopeptidase，NEP，也稱中性內(nèi)肽酶)是一種內(nèi)皮細(xì)胞表面的鋅金屬肽酶，抑制NEP可增高心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素的水平，因此NEP抑制劑在病理狀態(tài)下可發(fā)揮利尿、擴(kuò)血管、改善內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生的作用，從而改善血管血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、防止動(dòng)脈粥樣硬化形成，延緩心衰的病程進(jìn)展。

血管緊張素II(Ang II)是機(jī)體內(nèi)調(diào)節(jié)體液動(dòng)態(tài)平衡的重要調(diào)控因子，涉及到血壓、電解質(zhì)平衡等，大量文獻(xiàn)證實(shí)，Ang II在高血壓病、動(dòng)脈疾病、心臟肥大、心力衰竭及糖尿病、腎病等的發(fā)病機(jī)制上都起著主要的作用。由于Ang II水平的異常持續(xù)增高與高血壓、心臟肥厚、心力衰竭等的發(fā)生發(fā)展直接有關(guān)，因此，阻斷Ang II與其特異性的受體結(jié)合，能起到心腦血管的保護(hù)作用，血管緊張素II受體拮抗劑(Angiotensin Receptor Blockers，ARB)在降低心血管病死亡率和病殘率的效益方面已經(jīng)在諸多隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)，ARB藥物在國(guó)外已較廣泛用于高血壓病及其他心腎疾病的防治，目前臨床使用的ARB依據(jù)結(jié)構(gòu)可分為2類：(1)聯(lián)苯四氮唑類，包括氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)及阿齊沙坦酯(Azilsartanmedoxomil)；(2)非聯(lián)苯四氮唑類，包括依普羅沙坦(eprosartan)及替米沙坦(telmisartan)。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN1615134A公開(kāi)了包含纈沙坦或其可藥用鹽和NEP抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物；中國(guó)專利申請(qǐng)CN105693543A公開(kāi)了包含NEP抑制劑沙庫(kù)比曲(Sacubitril，AHU 377，CAS No.149709-62-6)的鹽和藥用輔料以及AT1受體拮抗劑例如氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等或其可藥用鹽的藥物組合物；中國(guó)專利申請(qǐng)CN105837464A公開(kāi)了包含NEP抑制劑沙庫(kù)比曲鈉和藥用輔料以及其他活性成分例如氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等或其可藥用鹽的藥物組合物。

公開(kāi)號(hào)為CN103709154A的中國(guó)專利申請(qǐng)首次公開(kāi)了結(jié)構(gòu)如下式(I)所示的化合物：