[發(fā)明專利]用于增加血漿中尿苷濃度的產(chǎn)品和方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780061664.0
• 申請(qǐng)日: 2017-08-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109789161B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·J·J·哈格曼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: N·V·努特里奇亞
• 主分類號(hào): A61K33/14
• 分類號(hào): A61K33/14;A61K31/7072;A61K45/06;A61K9/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京北翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 陳玉平;侯婧

本發(fā)明涉及可溶性鈉在制備組合物或試劑盒中的用途，通過(guò)口服聯(lián)合給予可溶性鈉和尿苷，所述組合物或試劑盒在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類中用于(治療性地)改善和延長(zhǎng)血漿尿苷水平和尿苷的組織利用度，和/或用于治療或預(yù)防受損的血漿尿苷水平和尿苷的組織利用度，和/或用于預(yù)防/治療與受損的尿苷的血漿和組織利用度有關(guān)的病癥，其中可溶性鈉與尿苷的摩爾比為大于1∶1，優(yōu)選大于1.5∶1，更優(yōu)選大于2∶1，甚至更優(yōu)選至少2.5∶1，甚至更優(yōu)選至少2.8∶1，更優(yōu)選3∶1?15∶1，最優(yōu)選為3∶1?10∶1，特別是3∶1?5∶1。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域，其目的是找到改善尿苷在血漿和組織中，尤其是在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類的血漿和組織中、特別是血漿和腦組織中的生物利用度的方法。

背景技術(shù)

尿苷及其代謝物在許多重要的代謝途徑(例如糖基化合物的內(nèi)源性合成、碳水化合物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和膜磷脂(PL))中起關(guān)鍵作用。本領(lǐng)域已經(jīng)綜述了其在治療腦健康問(wèn)題中的功能。PL包含磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酰絲氨酸，并且可以通過(guò)從頭合成磷脂酰膽堿和互變而合成。尿苷、二十二碳六烯酸(DHA)和膽堿參與形成含DHA的磷脂酰膽堿。催化PC形成的酶在人的生理?xiàng)l件下是不飽和的，因此血液中底物組分如尿苷的水平的增加會(huì)使PC生物合成的總體速率增加。

通常已知在人體中尿苷被直接或間接地極大地代謝，例如，通過(guò)磷酰化、轉(zhuǎn)化為胞苷或分解代謝為尿嘧啶。雖然它在大多數(shù)細(xì)胞中代謝，但肝臟似乎在很大程度上決定了尿苷血漿濃度。對(duì)于尿苷部分的器官間轉(zhuǎn)運(yùn)而言，尿苷是主要的代謝產(chǎn)物，并且恒定的高血漿濃度確保為外周尿苷的使用和代謝供應(yīng)充足的尿苷。因此，發(fā)現(xiàn)在正常生理?xiàng)l件下，尿苷存在于不同物種的血液中。例如，在健康個(gè)體禁食后的血液中的濃度為約4至8μM，但在營(yíng)養(yǎng)不良、患病或年老的個(gè)體中可能更低。所述濃度必須足夠高以能夠穿過(guò)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜，并且優(yōu)選接近于或甚至高于其主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(在腸道和許多其他細(xì)胞中是CNT1)的表觀Km值，即在6-16μM范圍內(nèi)，并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。

因此，本發(fā)明的目的是提供一種增加并維持血液尿苷濃度在6-16μM的方法，以使尿苷以高速率流入細(xì)胞并具有尿苷的有益作用。值得注意的是，據(jù)報(bào)道，之前已嘗試過(guò)口服尿苷，但成效有限。Klubes(Cancer Chemother Pharmacol.1986年7月；17(3)：236-240)發(fā)現(xiàn)生物利用度低(約7％)，并且個(gè)體之間響應(yīng)的可變性高。由于血液的清除率高(半衰期為3至4小時(shí))，因此需要每日給藥兩個(gè)或更多個(gè)劑量以維持血漿中的尿苷濃度在6-16μM的范圍內(nèi)。

或者，基于Klubes(Cancer Chemother Pharmacol.1986年7月；17(3)：236-240)提供的知識(shí)，需要給予大劑量的尿苷。然而，尿苷劑量的增加是受限的。在高濃度下，尿苷的益處受到毒性副作用包括靜脈炎、熱原反應(yīng)和腹瀉的阻礙。為嘗試使尿苷生物利用度增加，US5,567,689和Safarjalani(Cancer Chemother Pharmacol.2001年11月；48(5)：389-97)尋求的解決方案分別在于聯(lián)合給予抑制尿苷的腎清除或抑制尿苷磷酸化酶將尿苷分解代謝為尿嘧啶的化合物。然而，這些抑制劑使給藥方案復(fù)雜化，而且還要求為每位患者細(xì)心設(shè)計(jì)以促使血漿值高于4μM，優(yōu)選為6至16μM。一些作者也采取了不同的途徑，通過(guò)尿苷源的衍生化來(lái)延長(zhǎng)半衰期。但它仍然需要增加劑量并且還需要重復(fù)每日劑量。

WO 2014/027885教導(dǎo)了給予UMP可增加、控制和/或維持空腹血漿尿苷濃度。實(shí)施例2描述了含有i.a.625mg UMP和125mg鈉含量的組合物。在治療神經(jīng)退行性疾病的領(lǐng)域中，WO 2009/002164描述了尿苷或其等同物用于預(yù)防或延遲前驅(qū)性癡呆患者中癡呆發(fā)作的用途。優(yōu)選的尿苷源是UMP。實(shí)施例3描述了含有i.a.625mg UMP和125mg鈉含量的相似的組合物。這些數(shù)量意味著鈉∶尿苷的摩爾比為約2.1，并且約95％的鈉作為Na2UMP提供。

在本領(lǐng)域中，持續(xù)存在對(duì)于改善血漿和外周組織如腦組織中的尿苷生物利用度的需求。

發(fā)明內(nèi)容