[發明專利]用于用嵌合抗原受體治療T細胞惡性腫瘤的CAR-T細胞的基因編輯

在審

• 申請號: 201780061572.2
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN109996811A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 約翰·F·迪帕西奧;馬修·庫珀
• 申請（專利權）人: 約翰·F·迪帕西奧;馬修·庫珀
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;C12N5/0783;A61K35/17
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;黃希貴

本公開提供靶向由T細胞惡性腫瘤表達的抗原的抗自相殘殺的嵌合抗原受體T(CAR?T)細胞的用途。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年8月3日提交的美國臨時申請序列號62/370,485、2017年4月6日提交的美國臨時申請序列號62/482,570以及2017年5月12日提交的美國臨時申請序列號62/505,614的權益并且與其相關，所述申請特此以引用的方式整體并入。

技術領域

本申請總體上涉及T細胞療法。具體地，本公開涉及工程化的嵌合抗原受體(CAR)-T細胞及其使用方法。所公開的組合物和方法尤其可用于治療骨髓和淋巴惡性腫瘤。

序列表的引用

序列表的紙質副本和同一序列表的計算機可讀形式在以下附加并且以引用的方式并入本文。根據37C.F.R.1.821(f)，以計算機可讀形式記錄的信息與書面序列表相同。

背景技術

T細胞可進行基因修飾以表達嵌合抗原受體(CAR)，所述嵌合抗原受體是包含抗原識別部分和T細胞激活結構域的融合蛋白。嵌合抗原受體T細胞表現出針對B細胞惡性腫瘤的優異臨床功效。然而，部分地由于惡性T細胞與效應T細胞之間靶抗原的共有表達，針對T細胞惡性腫瘤的CAR-T細胞療法的發展已證明是有問題的。CAR-T細胞上靶抗原的表達可誘導CAR-T細胞的自相殘殺和功效損失，并且還減少臨床益處。因此，需要不誘導自相殘殺但在治療T細胞惡性腫瘤方面有效的CAR-T細胞。

發明內容

一方面，本公開提供一種包含嵌合抗原受體的T細胞(CAR-T細胞)，其中所述CAR-T細胞缺乏所述嵌合抗原受體特異性地結合的抗原，并且其中所述嵌合抗原受體特異性地結合惡性腫瘤或癌癥上的表面表達的抗原。在各個方面，所述抗原可在惡性T細胞上表達。例如，所述抗原可以是CD7、CD5、CD2、CD30或CD4。所述CAR-T細胞還可包含自殺基因。可替代地或另外，所述CAR-T細胞可包含對內源性T細胞受體α鏈(TRAC)的修飾，使得T細胞受體(TCR)介導的信號傳導在CAR-T細胞中被阻斷。

另一方面，本公開提供一種治療患有惡性腫瘤的哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用多個嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞，每個CAR-T細胞包含相同的嵌合抗原受體，其中所述CAR-T細胞缺乏所述嵌合抗原受體特異性地結合的抗原，并且其中所述嵌合抗原受體特異性地結合在所述受試者的惡性腫瘤或癌癥上表達的抗原。在各個方面，所述抗原可在惡性T細胞上表達。例如，所述抗原可以是CD7、CD5、CD2、CD30或CD4。所述多個CAR-T細胞還可包含自殺基因。可替代地或另外，所述多個CAR-T細胞可包含對內源性T細胞受體α鏈(TRAC)的修飾，使得T細胞受體(TCR)介導的信號傳導在CAR-T細胞中被阻斷。

另一方面，本公開提供一種在需要CAR-T細胞療法的受試者中預防或減少移植物抗宿主病的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用多個嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞，每個CAR-T細胞包含(a)相同的嵌合抗原受體和(b)自殺基因和/或修飾，使得T細胞受體(TCR)介導的信號傳導在CAR-T細胞中被阻斷；其中所述CAR-T細胞缺乏所述嵌合抗原受體特異性地結合的抗原，并且其中所述嵌合抗原受體特異性地結合在所述受試者的惡性腫瘤或癌癥上表達的抗原。在各個方面，所述抗原可在惡性T細胞上表達。例如，所述抗原可以是CD7、CD5、CD2、CD30或CD4。在另外的方面，所述受試者可能需要同種異體CAR-T細胞療法。