[發明專利]具有抗菌活性的酮內酯

在審

• 申請號: 201780061444.8
• 申請日: 2017-10-04
• 公開（公告）號: CN110234323A
• 公開（公告）日: 2019-09-13
• 發明（設計）人: 洛塞烏羅·塞吉奧;哈立德·伊斯蘭
• 申請（專利權）人: TI生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;A61K31/7048;A61P31/00;C07H17/08
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;方挺

本發明涉及式I的酮內酯化合物。所述化合物具有良好的抗微生物活性，對細胞色素P₄₅₀3 A4(CYP3 A4)的抑制作用降低，以及與其它藥物共同施用具有可接受的安全性。本發明還涉及包含式I化合物的藥物組合物和通過施用所述化合物治療抗微生物感染的方法。口服施用是優選的施用途徑。

技術領域

本發明涉及新型酮內酯化合物，其具有良好的抗微生物活性和對細胞色素P₄₅₀3A4(CYP3A4)降低的抑制作用。本發明還涉及酮內酯化合物的藥物組合物和其醫學用途。

背景技術

根據感染部位和微生物的性質，微生物感染會引起各種疾病。在某些情況下，感染可能導致死亡，特別是在年輕人、老年人和免疫受損的個體中。細菌感染主要用抗生素治療。然而，耐抗生素微生物引起的感染發生率正在增加。耐抗生素微生物不易用常規抗生素治療。在已知對某些抗生素產生抗性的微生物中，有細菌菌株如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)。這種感染的嚴重程度通常需要立即進行醫療干預，并通過靜脈注射抗生素治療患者。

Cethromycin也稱為ABT-773，是一種在治療微生物感染，例如由耐大環內酯微生物引起的呼吸道感染方面顯示出前景的酮內酯抗生素。雖然可以將cethromycin用于治療耐大環內酯感染，但其具有某些缺點。Cethromycin對細胞色素P₄₅₀3A4(CYP3A4)表現出強烈的抑制作用，而CYP3A4是一種參與體內異生素氧化的重要代謝酶。由于其強烈的CYP3A4抑制作用，因此cethromycin顯示藥物-藥物相互作用，會在與細胞色素P450酶(即CYP3A4)代謝的其它藥物同時施用期間引起問題。據估計，CYP3A4代謝了市場上所有藥物的約一半，因此與共同施用cethromycin與其它藥物相關的不相容性是個問題。用人肝微粒體和重組CYP同種型進行的體外實驗表明，cethromycin被代謝為一種初級代謝物(M-1)和兩種次級代謝物。M-1代謝物由CYP3A形成(CYP3A4和CYP3A5都能夠代謝cethromycin)。進一步的體外研究表明，cethromycin能夠抑制CYP3A依賴性硝苯地平氧化，其IC₅₀為0.63μM(482.5ng/mL)。(參見Katz等，《臨床藥理學治療法(Clin Pharmacol Ther.)》75：516-28，(2004)；和Cethromycin for the Treatment of Community-Acquired Bacterial Pneumonia，FDABriefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee Meeting，2009年6月2日，wayback，archive-it.org/7993/20170405205229/https：//www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM 161847.pdf)