[發(fā)明專利]包含坎地沙坦和氨氯地平的形成單層的復(fù)合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780060226.2
• 申請(qǐng)日: 2017-08-21
• 公開（公告）號(hào): CN109789099A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭大永;曹民官;樸信政
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 株式會(huì)社鐘根堂
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/4422;A61K31/4184
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 張靜;陳文青

本發(fā)明提供了包含以下組分的單層組合制劑：(i)坎地沙坦、坎地沙坦西酯或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽，(iii)檸檬酸三乙酯作為穩(wěn)定劑，和(iv)甘露醇作為填充劑。具體地，本發(fā)明的組合制劑在制造過程和儲(chǔ)存期間改善坎地沙坦的穩(wěn)定性，具有優(yōu)異的溶出速率，并且可以容易地制備成例如片劑等制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含坎地沙坦和氨氯地平的單層組合制劑。具體地，本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的藥學(xué)性質(zhì)的包含坎地沙坦和氨氯地平的單層組合制劑，并且解決了由于它們獨(dú)特的性質(zhì)而難以開發(fā)坎地沙坦和氨氯地平的單層組合制劑的問題。

背景技術(shù)

對(duì)于高血壓，重要的是通過維持正常血壓而不是治療高血壓本身來預(yù)防心血管并發(fā)癥，例如中風(fēng)、心肌梗塞和心力衰竭等冠狀動(dòng)脈疾病。因此，控制血壓很重要。

給予具有不同機(jī)制的多種藥物比選擇單一藥物具有更好的效果，以更好地預(yù)防和治療高血壓。另外，共同給藥減少了每種藥物的給藥量，并且具有減少長(zhǎng)期給藥引起的副作用的優(yōu)點(diǎn)。因此，已經(jīng)聚焦于能夠?qū)ΡＷo(hù)心血管衰竭以及控制血壓具有協(xié)同作用的組合藥物。

特別地，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和鈣通道阻滯劑是在臨床上廣泛用作治療和預(yù)防高血壓的藥物。實(shí)例包括苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣的組合制劑(美國(guó)專利號(hào)6,455,574)，苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的組合制劑(美國(guó)專利號(hào)6,395,728)，苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利的組合制劑(美國(guó)專利號(hào)6,162,802)，樟腦磺酸氨氯地平和辛伐他汀的組合制劑(韓國(guó)專利號(hào)742432)，氨氯地平和替米沙坦的組合制劑(韓國(guó)專利公開號(hào)2007-7012726)，樟腦磺酸氨氯地平和氯沙坦鈣鹽的組合制劑(韓國(guó)專利公開號(hào)2008-0052852)。

因此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)嘗試開發(fā)包含血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑坎地沙坦和鈣通道阻滯劑氨氯地平的組合制劑。

此外，坎地沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，它對(duì)于心血管疾病如高血壓，心臟病，驚厥，中風(fēng)和腎炎是有用治療劑，具有極好的功效。然而，由于坎地沙坦在口服給藥中具有非常低的吸收，因此開發(fā)了坎地沙坦西酯作為前藥。在胃腸道中，坎地沙坦西酯在釋放西酯基后迅速且完全水解成坎地沙坦作為活性成分。

坎地沙坦西酯呈白色或灰灰色粉末形式，幾乎不溶于水和甲醇。此外，已知在壓片過程中由于壓縮壓力和熱量其穩(wěn)定性迅速降低。因此，基于片劑制造過程引起的物理變化，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究以開發(fā)提高坎地沙坦西酯的穩(wěn)定性和生物利用度的發(fā)明。

例如，韓國(guó)專利256633公開了一種通過將坎地沙坦西酯與脂肪和脂肪油混合來穩(wěn)定坎地沙坦西酯的制備方法，其中所述脂肪和脂肪油選自低熔點(diǎn)的烴，高級(jí)脂肪酸，高級(jí)醇，多元醇的脂肪酸酯，多元醇的高級(jí)醚以及環(huán)氧烷聚合物或共聚物。然而，當(dāng)將坎地沙坦西酯與這些脂肪和脂肪油混合時(shí)，由于脂肪和脂肪油的存在，難以控制水不溶性坎地沙坦西酯的釋放曲線。因此，給藥對(duì)象之間的偏差增加。

美國(guó)專利申請(qǐng)2012/516,539公開了一種使用檸檬酸三乙酯作為穩(wěn)定劑以解決坎地沙坦西酯的穩(wěn)定性問題的方法。當(dāng)以1重量％加入檸檬酸三乙酯并在50℃下保持4周時(shí)，坎地沙坦西酯的雜質(zhì)顯示0.48％非常低的量。

美國(guó)專利申請(qǐng)2012/305,283也公開了一種使用檸檬酸三乙酯作為穩(wěn)定劑以解決坎地沙坦西酯的穩(wěn)定性問題的方法。當(dāng)以2.1重量％加入檸檬酸三乙酯并在50℃下保持2周時(shí)，坎地沙坦西酯的雜質(zhì)顯示0.1％非常低的量。

另外，韓國(guó)專利256,633公開了當(dāng)聚乙二醇6000以0.46重量％加入并在50℃下保持4周時(shí)，實(shí)施例1中坎地沙坦西酯的雜質(zhì)顯示為0.9％。