[發(fā)明專利]用于粘膜組織的組織重建的細(xì)胞外基質(zhì)

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780057612.6
• 申請(qǐng)日: 2017-08-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109715091A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 理查德·布爾曼;克里斯蒂娜·薩潘;斯科特·溫斯頓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 雷金蒂斯公司
• 主分類號(hào): A61B17/3205
• 分類號(hào): A61B17/3205;A61F2/00;A61F2/04;A61K35/12;A61K35/22
• 代理公司: 成都超凡明遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51258
• 代理人: 魏彥;洪玉姬

描述了使用細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)溶液以及特別地細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠(ECMH)溶液遞送至目標(biāo)部位用于組織修復(fù)、恢復(fù)、重塑或重建，從而治療生殖或泌尿生殖粘膜組織損傷的方法和組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及使用局部地給藥到或植入有需要的患者中的內(nèi)部或外部解剖部位的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)或細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠(ECMH)，以促進(jìn)患病、損傷或缺陷組織的部位處的構(gòu)建性重塑，特別地用于粘膜組織的恢復(fù)，且更特別地用于泌尿生殖粘膜組織，并從而治愈或功能性地恢復(fù)患病、損傷或缺陷組織的方法。

背景技術(shù)

粘膜組織的損傷可由疾病、化學(xué)或放射治療或創(chuàng)傷引起。目前對(duì)微創(chuàng)的基于門(mén)診的外科手術(shù)的趨勢(shì)已經(jīng)促進(jìn)了可注射支架的發(fā)展，這種支架可以是誘導(dǎo)性的和生物活性的，或者它們可以是非誘導(dǎo)性的“占位支撐架”。在再生醫(yī)學(xué)中，臨床上使用純化的膠原、明膠、自體脂肪、透明質(zhì)酸和合成材料作為可注射支架。然而，過(guò)度純化的、化學(xué)修飾的或合成材料會(huì)使宿主產(chǎn)生不良的免疫反應(yīng)并限制細(xì)胞遷移到基質(zhì)中。

由天然存在的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)組成的支架具有許多生物活性特性，這些特性已被證明可導(dǎo)致各種組織類型的構(gòu)建性重塑并最小化瘢痕組織形成。ECM-衍生的支架可以源自例如豬或其他動(dòng)物(諸如反芻動(dòng)物)的膀胱(膀胱基質(zhì)，或UBM)或小腸(小腸粘膜下層，或SIS)，并已被描述用于各種組織的修復(fù)的用途。然而，目前ECM的大多數(shù)形式受到其來(lái)源的組織所固有的材料和幾何性質(zhì)(諸如組織的片狀或管狀)的限制且通過(guò)注射遞送僅限于粉末懸浮液。

一種特別有用的ECM是溶解的凝膠形式，被稱為細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠(ECMH)，其可以使用美國(guó)專利No.8,361,503和8,691,276及其后續(xù)成果中所描述的方法制備。ECM或ECMH可以是無(wú)菌溶解的凝膠，根據(jù)WO2015/143310中所述的方法制備。這些凝膠有利地在室溫下是流體或液體，并當(dāng)于25℃以上加熱后會(huì)形成凝膠，例如，當(dāng)接觸到具有約37℃的正常體溫的患者身體時(shí)。這些專利和已公開(kāi)的專利申請(qǐng)的每個(gè)的全部?jī)?nèi)容均通過(guò)引用并入本文。

ECM和ECMH可用于提供各種組織的部位特異性組織修復(fù)，且通常被認(rèn)為具有抗微生物和再生特性。然而，使用ECM或ECMH的組織重塑或重建取決于許多因素，且使用ECM或ECMH用于特定組織的重建的成功的治療是高度不可預(yù)測(cè)的。本發(fā)明涉及治療迄今為止難以治療或抗治療的損傷或患病粘膜組織的未被滿足的需要。

因此，本發(fā)明涉及提供了對(duì)之前不知道可使用ECM或ECMH治療的特定病癥的治療的方法，并從而滿足了在醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域中用于促進(jìn)損傷或患病粘膜組織的重塑或愈合的未被滿足的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及使用細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)治療粘膜組織損傷的方法，并特別地涉及使用遞送至目標(biāo)部位的細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠(ECMH)治療損傷、患病或缺陷粘膜組織。如本文所用，ECM意為源自上皮組織的一層或多層的細(xì)胞外基質(zhì)的滅活的細(xì)胞外基質(zhì)材料。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，ECMH是溶解的均質(zhì)組合物。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，ECMH是無(wú)菌的溶解的均質(zhì)組合物。為了清楚和區(qū)分起見(jiàn)，將溶解的均質(zhì)組合物稱為“ECMH溶液”，并將無(wú)菌的溶解的均質(zhì)組合物稱為“ECMH無(wú)菌溶液”。

可以通過(guò)包括以下步驟的方法制備凝膠ECMH溶液或ECMH無(wú)菌溶液：

粉碎ECM，

通過(guò)在酸性溶液中用酸性蛋白酶進(jìn)行消化而溶解完整的、未透析的或非交聯(lián)的ECM以產(chǎn)生消化溶液，以及

將消化溶液的pH調(diào)整至7.2和7.8之間的pH以產(chǎn)生中性的消化溶液。

通過(guò)上述方法制備的ECMH溶液或ECMH無(wú)菌溶液可以有利地具有在室溫例如25℃下為流體或液體溶液，并在大于25℃且典型地大于30℃的溫度下形成凝膠的性質(zhì)。

在另一實(shí)施方式中，制備ECM移植物或支架組合物的方法還包括超聲波處理支架。