[發明專利]用2-單酰甘油分解酶的肝脂肪變性或非酒精性脂肪肝的治療方法

在審

• 申請號: 201780057429.6
• 申請日: 2017-07-14
• 公開（公告）號: CN109937048A
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發明（設計）人: 金載雨
• 申請（專利權）人: 延世大學校產學協力團
• 主分類號: A61K38/46
• 分類號: A61K38/46;A23L33/18
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 康艷青;姚開麗

本發明涉及利用2?單酰甘油分解酶的肝脂肪變性或非酒精性脂肪肝的治療方法，更詳細地，提供利用2?單酰甘油分解酶在消化道中將中性脂肪完全分解為脂肪酸和甘油來延遲脂肪吸收，降低血液中的中性脂肪的吸收，在消化道中用單酰甘油脂肪酶分解單酰甘油的情況下，盡管中性脂肪被吸收也可通過延遲消化道上皮細胞中的中性脂肪的重新結合或者促進此過程中的能量消耗來如治療肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝、高血脂癥、2型糖尿病和/或肥胖癥等代謝綜合征的方法。

技術領域

本發明涉及利用2-單酰甘油分解酶的肝脂肪變性或非酒精性脂肪肝的治療方法，更詳細地，提供利用2-單酰甘油分解酶在消化道中將中性脂肪完全分解為脂肪酸和甘油來延遲脂肪吸收，降低血液中的中性脂肪的吸收，在消化道中用單酰甘油脂肪酶分解單酰甘油的情況下，盡管中性脂肪被吸收也可通過延遲消化道上皮細胞中的中性脂肪的重新結合或者促進此過程中的能量消耗來如治療肝脂肪變性、非酒精性脂肪肝、高血脂癥、2型糖尿病和/或肥胖癥等代謝綜合征的方法。

背景技術

最近，隨著經濟發展和飲食習慣等的變化，包括肥胖癥、高血脂癥、高血壓、動脈硬化、高胰島素血癥、2型糖尿病、肝脂肪變性或非酒精性脂肪肝等多種疾病的代謝綜合征相關疾病的發病率急劇增加。這些疾病單獨發生，但在一般情況下，大多數互相具有緊密的關系且多種癥狀一起出現。

肥胖癥為威脅現代人健康的最強有力的疾病組。高度的肥胖癥使胰島素的感受性降低而誘發體內的各種代謝變化，最終，誘發血管系統、神經系統等多種綜合征而死亡。因此，在醫療系統中非常重視可減少肥胖癥的生活習慣或治療肥胖癥的藥物開發。

肥胖癥是由不均衡的能量攝取和能量使用導致的。在大腦的下丘腦有中樞，在體內由胰島素激素或生長素釋放肽等激素調節能量攝取。一旦被攝取而被消化道吸收的營養素絕不被排泄，而是用作能量或貯存在體內。因此，在肥胖癥的治療中，為開發作為抑制能量攝取的機制的肥胖癥抑制劑做出了努力，并使用了如茯苓或諾美亭等食欲抑制劑。

減少能量攝取的另一種方法為在消化道中抑制脂肪吸收的方法。利用這種方法的藥物有羅氏鮮，其為抑制作為其脂肪分解酶的脂肪酶的藥物。在給藥羅氏鮮的情況下，中性脂肪無法被分解，因此不被消化道吸收而隨著大便排出。

第二種方法為增大能量使用的方法。通常人們應對肥胖癥的方法為“少吃多運動”，因此，可以認為多做運動來增加能量消耗確實能夠治療肥胖癥。最近，為了借助藥物促進能量消耗而做出了各種努力，主要往通過增加存在于褐色脂肪的解偶聯蛋白的表達來促進能量消耗的方向進行研究。

然而，抑制食欲的方法中，在大多數情況下，存在作用于中樞神經的藥物必然對神經系統產生副作用且減少食欲會導致抑郁的問題，在消化道中抑制脂肪分解的羅氏鮮由于脂肪便和其惡臭等，患者們不太愿意使用，而且由于無法控制排便時間而帶來社會生活上的不便。應用解偶聯蛋白的能量消耗促進方法還處于開發階段中，根據腸道信號的特殊性，在無法保障藥物特異性之前，難以給人們利用。

并且，市售中的抗肥胖劑有噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)、羅氏鮮(韓國羅氏)以及西布曲明等，但據報道，這些藥物具有心血管作用、中樞作用、肝功能障礙以及腎功能障礙等副作用。因此，急需開發即使長期服用也沒有副作用且對肥胖癥同時進行預防和治療的高附加值的多功能產品。

另一方面，單酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase，MGL)將單酰甘油分解并形成游離脂肪酸及甘油。現有技術中報道過，在腸道內因單酰甘油脂肪酶的表達增加而導致由暴食引起的肥胖癥表現型((Chon，et al.，FASEB，22:807，2008)，抑制單酰甘油脂肪酶有用于治療疼痛、炎癥以及中樞神經系統(central nervous system；CNS)障礙的治療(Schlossburg et al.，Nat.Neurosci.，13(9):1113，2010)。這些研究報告均為單酰甘油脂肪酶在體內細胞中起作用時的現象，且沒有報道過與在消化道內起作用時的相關內容，在人的消化道不存在單酰甘油脂肪酶活性。