[發明專利]用于治療感染的角鯊胺酰胺衍生物

有效

• 申請號: 201780057107.1
• 申請日: 2017-09-15
• 公開（公告）號: CN109996804B
• 公開（公告）日: 2022-04-08
• 發明（設計）人: J-M·布魯內爾;M·布蘭切特;J-P·馬克
• 申請（專利權）人: 維克公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;C07J9/00;A61K31/575;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12;A61P33/00
• 代理公司: 北京市中倫律師事務所 11410
• 代理人: 楊黎峰;鐘錦舜

本發明涉及式(I)化合物以及其立體異構體、立體異構體的混合物和/或藥學上可接受的鹽，其中R'表示?(CR_aR_b)_n?X?(CR_cR_d)_m?[Y?(CR_eR_f)_o]_t?NR₉R₁₀基團，并且X和Y獨立地表示?NR11?基團，?O?基團或包含至少一個氮原子的具有5或6元的二價雜環基團。本發明還涉及包含它的藥物或獸醫用組合物，并且涉及所述組合物作為藥物，更特別是在治療細菌，真菌，病毒或寄生蟲感染中的用途。本發明還涉及包含這種式(I)化合物與除這種式(I)化合物之外的抗生素的組合的藥物或獸醫用組合物。

技術領域

本發明涉及用于治療人或動物的細菌、真菌、病毒或寄生蟲感染的角鯊胺類似物，并且還涉及包含其的藥物或獸醫用組合物。

背景技術

1993年，角鯊胺(一種主要來自小鯊魚Squalus acanthias組織的天然類固醇)被證明是一種非常活躍的物質，其基本上具有針對細胞的抗血管生成活性以及抗病毒和抗菌活性。

化學上，角鯊胺是一種兩親性的新分子。因此，它包括非極性中心部分(膽甾烷型骨架)和兩個極性末端(多胺鏈和硫酸酯基團)。

最初，這種水溶性多氨基甾醇對各種革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌，糞腸球菌)和革蘭氏陰性菌(大腸桿菌，銅綠假單胞菌)、真菌(白色念珠菌，熱帶念珠菌)和原生動物具有抗血管生成和抗菌特性。

由于角鯊胺的天然來源有限，因此尋求合成的角鯊胺的氨基甾體類似物衍生物。特別描述了衍生物或類似物，其包括10,13-二甲基，17-辛烷膽甾烷或膽甾烯環的位置3或7處的多胺鏈，任選地分別在位置7或3處羥基化。特別地，對于各種多重抗性革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，下面的式IIa-IIb-IIc-IId和II-1的衍生物被描述為具有類似于角鯊胺的抗菌活性。

特別地建議將這些衍生物用于通過氣溶膠途徑治療肺部感染。然而，申請人已經觀察到這些化合物具有顯著的細胞毒性，并且式IIc和IId的化合物對某些革蘭氏陰性細菌如大腸桿菌具有低活性。

用于區域局部施用的聚氨基膽甾烷或膽甾烯類型的抗菌氨基甾體衍生物特別地從WO2011/067501中已知用于金黃色葡萄球菌的快速皮膚-粘液去殖化，尤其是以軟膏或乳膏形式。

此外，專利US 5 856 535公開了氨基甾醇酯，其中一些尤其具有血管生成抑制活性、抗增殖活性或抗菌活性。但是，所述文獻中描述的化合物都并非特別是酰胺。

作為文獻的陳文華等人“對角鯊胺模擬的生物共軛方法：洞察生物作用的機制”，Bioconjugate Chemistry，vol.17，No.6，1582-1591和AM Bellini等人“堿性膽烷衍生物第IX部分的抗菌活性”，Archiv des Pharmazie，vol.323，No.4，201-205也是已知的。然而，這些文獻不僅描述了結構上遠離本發明化合物的化合物，而且描述了不具有有利抗微生物活性的化合物。

現在已經發現了對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌具有良好抗菌活性，同時有利地比角鯊胺具有更低細胞毒性的角鯊胺類似物化合物。憑借其化學結構，這種新型分子具有比US 5 856 535中描述的化合物更好的化學穩定性。

這些化合物具有預防和/或抑制和/或治療人或動物細菌、真菌、病毒或寄生蟲感染的有利活性。這些化合物也是抗生素替代品的選擇化合物。根據本發明的具體實施方式，其旨在用于家養哺乳動物，例如反芻動物，馬，豬，狗和貓，以及野生動物。根據甚至更具體的實施方式，其旨在用于寵物，甚至更準確地用于狗和貓，或用于嚙齒動物，并且更特別地用于狗和貓。