[發明專利]左旋多巴和卡比多巴腸凝膠以及使用方法

在審

• 申請號: 201780056836.5
• 申請日: 2017-07-20
• 公開（公告）號: CN109715139A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: A.迪奇;黃冶;J.M.利帕里;A.拉格爾斯;T.Y.段
• 申請（專利權）人: 艾伯維公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/38;A61K31/195;A61K31/198;A61P25/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;周齊宏

本披露提供了(a)包含左旋多巴活性劑和卡比多巴活性劑的藥物組合物和(b)治療帕金森氏病和相關病癥的方法，所述方法包括向患有帕金森氏病的受試者給予所述藥物組合物。

技術領域

本披露提供了(a)包含左旋多巴活性劑和卡比多巴活性劑的藥物組合物；和(b)治療帕金森氏病和相關病癥的方法，所述方法包括將所述藥物組合物給予至患有帕金森氏病的受試者。

背景技術

帕金森氏病是一種慢性和進行性神經退行性病癥，其特征在于腦中的神經遞質多巴胺(即，3，4-二羥基苯乙胺)水平的降低。目前治療帕金森氏病患者最有效的療法是給藥左旋多巴(或L-dopa)。不像多巴胺可以穿過血腦屏障，左旋多巴在腦中酶促地轉化為多巴胺，導致多巴胺水平升高：

左旋多巴轉化為多巴胺是由芳香族L-氨基酸脫羧酶催化的，該脫羧酶是一種普遍存在的促進左旋多巴向多巴胺的中樞和外周代謝的酶。需要相對大劑量的左旋多巴以在腦中達到多巴胺的治療有效水平。給藥這樣大劑量的左旋多巴導致外周多巴胺水平升高，這可以引起一些患者惡心。為了克服這些問題，左旋多巴通常與外周芳香族L-氨基酸脫羧酶抑制劑例如卡比多巴(即，(2S)-3-(3，4-二羥基-苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸)共給予：

卡比多巴與左旋多巴的共給藥抑制左旋多巴外周代謝為多巴胺，這顯著降低了治療有效應答所需的左旋多巴劑量并減少了相關的副作用。

然而，即使當左旋多巴和卡比多巴共給予時，由于左旋多巴在血漿中的半衰期相對較短，難以在腦中始終維持所希望的多巴胺水平。另外，許多患者對腦中多巴胺水平變化的耐受性隨著疾病的進展而降低。已經有效降低多巴胺水平的變化的一種方法是以其商業名稱為人所知的可調節劑量的左旋多巴/卡比多巴凝膠的連續腸遞送。是左旋多巴/卡比多巴一水合物(左旋多巴與卡比多巴一水合物的比例為4∶1)在水性凝膠中的懸浮液。凝膠通過經皮內鏡胃造口術的端口插入的空腸管遞送到近端小腸。被包裝在一次性藥物貯庫(“DDR”)中，并經由軟件控制的便攜式輸注泵(ambulatory infusion pump)持續給予。盡管左旋多巴和卡比多巴已經共給予以治療帕金森氏病幾十年，但是適合于在室溫儲存的藥物凝膠組合物目前尚不可商購。

左旋多巴/卡比多巴腸凝膠的當前組合物是用于連續腸給藥的凝膠。對于長期給藥，該凝膠通過具有內置腸/空腸管的經皮內鏡胃造口術的管用便攜式泵直接給予到十二指腸或上空腸內。每1ml的含有20mg左旋多巴和5mg卡比多巴一水合物。盡管目前在商業上取得成功，但是該產品在產品制備方面受到限制，包括(1)儲存和給藥期間藥物顆粒沉降的風險，(2)卡比多巴的化學不穩定性，這會導致肼形成。

因此存在對改進的配制品和方法的持續需求，這些改進的配制品和方法可以在腦中提供持續且一致的多巴胺水平以有效治療例如帕金森氏病等運動障礙。本披露提供了這樣的改進的配制品和方法。

發明內容

在一個方面，本披露提供了用于十二指腸內給藥的包含左旋多巴活性劑和卡比多巴活性劑的藥物組合物，其中該左旋多巴活性劑和卡比多巴活性劑懸浮在一種或多種基于聚合物的懸浮劑中，例如，卡波姆，并且該藥物組合物具有至少約0.3帕斯卡(Pa)的屈服值和≤15的驗收值(acceptance value)。左旋多巴活性劑能以組合物的約4重量/重量百分比(w/w％)的量提供，并且卡比多巴活性劑(例如，卡比多巴一水合物)能以組合物的約1重量/重量百分比的量提供。本披露的藥物組合物具有在一種或多種儲存條件下，例如，在5℃，在室溫(例如，約20℃至約25℃)和約60％的相對濕度(RH)，或在約40℃和約75％的RH，提供至少約8周、至少約15周、至少約26周、或至少約60周的物理穩定性的屈服值。