[發明專利]用于在治療肝損傷中使用的基于巨噬細胞的療法

在審

• 申請號: 201780056623.2
• 申請日: 2017-09-18
• 公開（公告）號: CN109789163A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 斯圖爾特·福布斯;菲利普·斯達克·劉易斯;萊斯利·弗雷斯特
• 申請（專利權）人: 愛丁堡大學管理處
• 主分類號: A61K35/15
• 分類號: A61K35/15;A61P1/16
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

本發明涉及用于在治療肝損傷中使用的替代性活化的巨噬細胞(AAM)和采用AAM以治療和預防肝損傷的方法。

技術領域

本發明涉及用于在治療肝損傷中使用的替代性活化的巨噬細胞。

背景技術

在美國過量服用對乙酰氨基酚(撲熱息痛，APAP)是臨床上急性肝損傷(ALI)的常見病因，也是急性肝衰竭(ALF)的主要病因(1-5)。APAP還可作為臨床前研究的范例肝毒素，并且支持APAP肝毒性的分子機制現已得到充分了解，這是至少四十年的研究。然而，在臨床中，對于APAP誘發的ALI的治療管理主要局限于N-乙酰半胱氨酸(NAC)療法，在藥物攝入后早期(通常在10小時內)其作為有效的解毒劑。然而，對于APAP攝入后遲發(即超過10小時)的患者，NAC治療的有效性大大降低(6)。對遲發性患者的治療主要在于支持性護理，可能需要對隨后發展為ALF的患者進行肝移植。由于短缺合適的器官供體并需要相關的終生免疫抑制，因而肝移植顯然不是理想的治療性干預方式。因此，迫切尋求適用于APAP中毒遲發性患者的新療法。

APAP中毒被表征為肝臟中的小葉中心肝細胞快速壞死。如果沒有立即的臨床干預，大量肝損傷可能發展成與敗血癥樣反應相關的肝衰竭，被稱為全身性炎癥反應綜合征(SIRS)，通常以免疫激活、腦病、體溫過低和高風險的多器官衰竭及死亡為特征(7)。最近的研究已經表明，用于維持肝臟先天免疫力的組織駐留巨噬細胞(庫普弗細胞(KupfferCell)，KC)將會在APAP攻擊后早期被耗竭，導致損傷期間肝臟免疫缺陷(8)。巨噬細胞被認為通過分泌TNF相關弱凋亡誘導因子(TWEAK)來刺激膽管細胞增殖(Bird,T.G.等人，Bonemarrow injection stimulates hepatic ductular reactions in the absence ofinjury via macrophage-mediated TWEAK signaling.Proc Natl Acad Sci U S A 110,6542-6547,doi:10.1073/pnas.1302168110(2013)；Jakubowski,A.等人，TWEAK inducesliver progenitor cell proliferation.J Clin 548Invest 115,2330-2340,doi:10.1172/jci23486(2005))。雖然這些膽管細胞可能與纖維化相關(Williams,M.J.,Clouston,A.D.&Forbes,S.J.Links between hepatic fibrosis,ductular reaction,andprogenitor cell expansion.Gastroenterology 146,349-356,doi:10.1053/j.gastro.2013.11.034(2014))，但是它們也可能含有再生性肝祖細胞(HPC)(Lu,W.Y.等人，Hepatic progenitor cells of biliary origin with liver repopulationcapacity.Nat Cell Biol 17,971-983,doi:10.1038/ncb3203(2015))。KC還提供腸源性病原體的免疫屏障，該腸源性病原體在肝損傷期間變得失調，進一步危害全身性毒性(9,10)。還存在全身性免疫效應，導致以CCR2依賴性方式被募集于肝臟中的循環性單核細胞的耗竭和功能障礙(11-13)。還存在關于巨噬細胞在肝損傷期間的作用的相互矛盾的文獻，其可能反映在組織損傷和再生期間巨噬細胞生物學的復雜塑性。

健康肝臟中的干細胞具有巨大的再生能力，但由病毒感染、酒精濫用、暴露于毒素和代謝紊亂所引起的慢性損傷會導致纖維化瘢痕、肝硬化和再生過程最終失敗(Friedman,S.L.Mechanisms of hepatic fibrogenesis.Gastroenterology 134,1655-1669,doi:10.1053/j.gastro.2008.03.003(2008))。