[發明專利]TGFβ抗體、方法和用途

在審

• 申請號: 201780056570.4
• 申請日: 2017-07-14
• 公開（公告）號: CN110049773A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: G.J.卡文;T.舒爾普夫;K.特納
• 申請（專利權）人: 供石公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K39/00;A61K39/395;C07K16/22;C07K16/28;C12N9/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;李志強

ProTGFB1?GARP復合物選擇性抗體、能夠編碼proTGFB1?GARP復合物選擇性抗體或抗原結合片段的多核苷酸、表達proTGFB1?GARP復合物選擇性抗體或抗原結合片段的細胞、以及相關聯的載體和帶可檢測標記的proTGFB1?GARP復合物選擇性抗體或抗原結合片段能夠被用來增強受治療者中針對例如癌癥的免疫應答。

序列表

本申請含有已經以ASCII格式電子遞交的序列表，并且該序列表據此全文以引用方式并入。所述ASCII副本創建于2017年7月10日，命名為JBI5093_SL.txt，并且大小為27,577字節。

技術領域

本發明涉及抑制生長因子活性的單克隆抗體以及制備和使用所述抗體的方法。

背景技術

調控T細胞或Treg是專門抑制免疫應答的CD4+T淋巴細胞的亞型。Treg功能不足導致自身免疫病變，而Treg功能過度則可能抑制癌癥患者的抗腫瘤免疫應答。Treg抑制免疫應答的確切機制尚不完全清楚。由于其免疫抑制功能，Treg代表了自發或疫苗誘導的抗腫瘤免疫應答的潛在抑制劑。在小鼠模型中，Treg耗盡能夠改善針對實驗腫瘤的免疫應答(Colombo等人，Nat.Rev.Cancer 2007,7:880-887)。因此，靶向人體內的Treg可改善針對癌癥的免疫療法的功效。

TGF-β1有助于激活人Treg，但其他類型的人T淋巴細胞(Stockis,J.等人，Eur.J.Immunol.2009,39:869-882)可能不是感興趣的靶標。然而，發現針對hTGF-β1的抗體不具有前景。已在局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)、特發性肺纖維化(IPF)和晚期惡性黑色素瘤或腎細胞癌(RCC)中進行了1期臨床試驗(Lonning S等人，Current PharmaceuticalBiotechnology 2011,12:2176-2189)。根據試驗，在一些患者中觀察到了不良事件。所報道的主要不良反應在于黑素瘤患者的角化棘皮瘤(KA)和鱗狀上皮細胞癌(SCC)的發展。可能的是黑素瘤患者的KA或SCC病變由增殖受內源性TGF-β1抑制的癌前細胞演變而來(LonningS等人，Current Pharmaceutical Biotechnology 2011,12:2176-2189)。因此，關于在癌癥情況下使用抗TGF-β1抗體的主要問題在于因為由內源性TGF-β1產生的腫瘤抑制效應對癌前細胞的抑制，所以這些抗體可能促進新腫瘤病變的出現。因此，需要通過防止TGF-β1從Treg釋放來改善癌癥治療的新策略。

發明內容

本發明包括proTGFβ1-GARP復合物選擇性抗體及其抗原結合片段。還描述了能夠編碼所提供的proTGFβ1-GARP復合物選擇性抗體和抗原結合片段的相關多核苷酸、表達所提供的抗體和抗原結合片段的細胞、以及相關聯的載體和帶可檢測標記的proTGFβ1-GARP復合物選擇性抗體和抗原結合片段。如在實施例4至6所示的條件下通過OctetRed_384測量的，抗體或其抗原結合片段并不選擇性地結合TGFβ1生長因子結構域、TGFβ2生長因子結構域、TGFβ3生長因子結構域、與LTBP1共價締合的proTGFβ1、與LTBP3共價締合的proTGFβ1、與LRRC33共價締合的proTGFβ1、以及未與人GARP締合的proTGFβ1。