[發明專利]FXR激動劑的組合

在審

• 申請號: 201780056097.X
• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN109689105A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發明（設計）人: B·拉菲特;A·鮑爾;P·穆勒
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/4162;A61K31/46;A61K31/55;A61P1/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

1.一種藥物組合，該藥物組合包含非膽汁酸衍生的FXR激動劑和一種或多種另外的治療劑，用于同時地、順序地或單獨地施用。

2.根據權利要求1所述的組合，其中該另外的治療劑是CCR2/5抑制劑，例如，塞尼韋洛。

3.根據權利要求1或2所述的組合，其中該FXR激動劑為2-[3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、其立體異構體、對映異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、和/或酯、或其氨基酸綴合物。

4.根據權利要求1或2所述的組合，其中該FXR激動劑為4-((N-芐基-8-氯-1-甲基-1,4-二氫苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺基)甲基)苯甲酸、其藥學上可接受的鹽、前藥、和/或酯、和/或其氨基酸綴合物，例如，葡甲胺鹽。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的組合，該組合用于治療或預防纖維化或肝硬化疾病或障礙，例如肝臟疾病或障礙，例如慢性肝臟疾病或障礙。

6.根據權利要求3至5中任一項所述的組合，該組合用于治療或預防肝臟疾病或障礙，其中該FXR激動劑將以在約3μg至約100μg范圍內的劑量施用。

7.根據權利要求4至5中任一項所述的組合，該組合用于治療或預防肝臟疾病或障礙，其中該FXR激動劑將以在約50mg至約250mg范圍內的劑量施用。

8.根據權利要求6或7所述的組合，其中該另外的治療劑為呈游離形式或呈其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥或酯的塞尼韋洛，并且其中塞尼韋洛將以在約50mg至約250mg范圍內的劑量施用。

9.根據權利要求1至8中任一項所述的組合，該組合是固定劑量組合。

10.根據權利要求1至8中任一項所述的組合，該組合是自由組合。

11.根據權利要求1至10中任一項所述的組合在制備用于治療或預防纖維化、肝硬化疾病或障礙的藥劑中的用途，該疾病或障礙例如肝臟疾病或障礙，例如慢性肝臟疾病，例如，選自下組的肝臟疾病或障礙，該組由以下組成：膽汁郁積、肝內膽汁郁積、雌激素誘發型膽汁郁積、藥物誘發型膽汁郁積、妊娠膽汁郁積、腸外營養相關膽汁郁積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁郁積(PFIC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝病(CFLD)、膽管阻塞、膽石病、肝纖維化、腎纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病性腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈閉塞性病、門靜脈高壓癥、代謝綜合征、高膽固醇血癥、腸內細菌過度生長、勃起功能障礙、由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化；例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC。

12.一種用于在對其有需要的患者中預防、延遲或治療如權利要求11所定義的肝臟疾病或障礙的方法，該方法包括施用治療有效量的以下組合，該組合具有i)例如如權利要求3或4所定義的FXR激動劑，和ii)如權利要求2所定義的另外的治療劑，將該組合的各組分同時地或順序地且以任何順序施用。

13.根據權利要求1至10中任一項所述的組合、根據權利要求11所述的用途或根據權利要求12所述的方法，其中該另外的治療劑為呈游離形式或呈其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥和/或酯的塞尼韋洛，例如，塞尼韋洛甲磺酸鹽。