[發(fā)明專利]用于模擬疾病和評(píng)估其治療副作用的系統(tǒng)和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780055692.1
• 申請(qǐng)日: 2017-08-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109983342A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李登偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 再心生物科技有限公司
• 主分類號(hào): G01N33/50
• 分類號(hào): G01N33/50
• 代理公司: 上海德昭知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31204
• 代理人: 郁旦蓉

本公開(kāi)提供了一種用于如源自多能干細(xì)胞的心室心肌細(xì)胞等心肌細(xì)胞的有序生長(zhǎng)和發(fā)育的基質(zhì)，以及在基質(zhì)上培養(yǎng)細(xì)胞以供在如心臟毒性測(cè)定等測(cè)定中使用的方法。進(jìn)一步提供了用于使用本文公開(kāi)的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估心臟毒性的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開(kāi)總體上涉及對(duì)病狀的治療和治療方法的特性。更具體地，本公開(kāi)涉及對(duì)潛在的或經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法的毒性，如與潛在的或經(jīng)批準(zhǔn)的心臟或非心臟治療方法相關(guān)聯(lián)的心臟毒性的體外分析。

背景技術(shù)

心臟毒性仍然是占I-III階段臨床試驗(yàn)中藥物損耗的22％以及占1975年到2007年期間美國(guó)市場(chǎng)的藥物戒斷的45％的常見(jiàn)主要原因。^[1,2]具體地，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TdP)——潛在致命的心律失常形式獨(dú)占藥物戒斷的33％。^[1-3]重要地，致心律失常呈現(xiàn)出不僅對(duì)心臟藥物而且對(duì)如抗組織胺藥、抗菌藥和抗抑郁藥等大量其它藥物的藥物安全的主要關(guān)注。^[4]除了顯著的患者損害之外，單一的后期損耗成本超過(guò)20億美元和10年。^[5]因此，靈敏且準(zhǔn)確的臨床前測(cè)試平臺(tái)是高度期望的。盡管動(dòng)物模型是常見(jiàn)的，但是顯著的物種差異仍然存在(例如，與人類相比，小鼠每分鐘約500次心跳并且缺乏QT間隔)。使用永生化轉(zhuǎn)基因中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞和人類胚腎(HEK293)細(xì)胞的傳統(tǒng)工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)也是高度次優(yōu)的，這些細(xì)胞被基因修飾成異源過(guò)表達(dá)單離子通道蛋白hERG(人類果蠅相關(guān)基因)以評(píng)估致心律失常，因?yàn)樘烊恍呐K細(xì)胞攜帶過(guò)多的離子通道和泵，導(dǎo)致釋放許多不安全藥物或錯(cuò)誤地終止其它有用的候選物。^[6-9]因此，被證明分化為真正的人類心肌細(xì)胞(CM)的人類多能干細(xì)胞(hPSC)已被追求為藥物發(fā)現(xiàn)和毒性篩選治療的更好替代。^[10,11]各種證據(jù)表明，帶有hPSC衍生的CM(或hPSC-CM)的膜片鉗實(shí)驗(yàn)足以確定如動(dòng)作電位延長(zhǎng)、去極化后早期和延遲等促心律失常性質(zhì)。^[12-14]盡管這些數(shù)據(jù)提供了初始評(píng)估，然而，這種單細(xì)胞特性只是多細(xì)胞心律失常的觸發(fā)因素或替代物，但從定義上講其本身并不是多細(xì)胞心律失常，并且不提供如發(fā)病率和發(fā)生閾值等關(guān)鍵信息。事實(shí)上，一些結(jié)果甚至可能是誤導(dǎo)性的。作為假陰性，單細(xì)胞測(cè)定無(wú)法檢測(cè)對(duì)于如傳導(dǎo)等細(xì)胞間性質(zhì)的影響；作為假陽(yáng)性，由于系統(tǒng)內(nèi)的代償性反應(yīng)，單細(xì)胞缺陷可能不會(huì)轉(zhuǎn)化為持續(xù)的折返心律失常事件。

出于上述原因，本領(lǐng)域繼續(xù)存在對(duì)體外篩選測(cè)定的需求，該篩選測(cè)定可靠且成本有效地確定如毒性等潛在或現(xiàn)有治療方法的不良影響，例如，如心律失常等心臟毒性。

發(fā)明內(nèi)容