[發(fā)明專利]治療和/或預(yù)防溶酶體貯積病和其它單基因代謝性疾病的組合物和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780054971.6
• 申請日: 2017-07-05
• 公開（公告）號: CN109715141A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: W·D·克萊普爾
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭迪斯制藥公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/167;A61K47/40;A61K47/10;A61K47/20
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;趙蓉民

本發(fā)明包括用于治療溶酶體貯積病或病癥的組合物，和使用該組合物的方法。在某些實施方式中，本發(fā)明的組合物包括組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDACi)、環(huán)糊精、水、任選地聚亞烷基二醇、和任選地二甲基亞砜(DMSO)。在其它實施方式中，本發(fā)明的組合物包括HDACi、環(huán)糊精、水、聚亞烷基二醇、和DMSO。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2017年5月31日提交的美國臨時申請?zhí)?2/513,231和2016年7月8日提交的美國臨時申請?zhí)?2/360,012的35U.S.C.§119(e)規(guī)定的優(yōu)先權(quán)，所有這些申請通過引用以其全部并入于此。

背景技術(shù)

溶酶體是發(fā)現(xiàn)于大多數(shù)動物細(xì)胞中并含有水解酶的膜結(jié)合細(xì)胞器，所述水解酶可分解幾乎所有種類的生物分子。溶酶體是引起聚合物降解、細(xì)胞分泌、質(zhì)膜修復(fù)、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和能量代謝等功能的原因。溶酶體消化細(xì)胞質(zhì)中不需要的物質(zhì)，不需要的物質(zhì)來自細(xì)胞外部和來自細(xì)胞內(nèi)的不需要的組分。來自細(xì)胞外部的物質(zhì)通過胞吞作用吸收(takenup)，而來自細(xì)胞內(nèi)部的物質(zhì)通過自體吞噬消化。溶酶體可包含多于50種不同的酶。這些酶在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成并且以小泡從高爾基體輸入，小泡與較大的酸性泡(acidicvesicles)融合。

溶酶體酶的合成受核基因控制。這些溶酶體酶的基因中的突變導(dǎo)致多于三十種不同的人類遺傳疾病，統(tǒng)稱為溶酶體貯積病(LSDs)。這些疾病導(dǎo)致不能被細(xì)胞分解的特定底物的細(xì)胞內(nèi)積累。

單基因代謝性疾病(MGMDs)與基因中的單突變相關(guān)。某些MGMDs，如非酮癥性高甘氨酸血癥、苯丙酮尿癥、和亨廷頓病，還可導(dǎo)致器官功能異常，并且特別地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，因為代謝性底物或產(chǎn)物由于基因缺陷而沒有被適當(dāng)?shù)靥幚怼?/p>

LSDs和MGMDs與若干神經(jīng)變性病癥、癌癥、心血管疾病、和衰老相關(guān)疾病相關(guān)。LSDs的非限制性實例包括尼曼-皮克病(NP)、法布里病、龐皮病、胡爾勒病、巴滕病、GM-1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、和戈謝病。LSDs僅在美國就折磨1:7,500至1:10,000大眾，其中在美國有大約7,000-12,000名LSD患者，并且在歐洲也有類似數(shù)量的患者。總體上，LSDs的治療涉及特異性酶替代(例如，對戈謝病患者給予β-葡糖苷酶)、脂質(zhì)積累抑制劑的給予、和/或姑息療法。

在NP的情況下，脂質(zhì)在主要器官(例如，脾、肝、肺、骨髓和/或腦)中積累，引起虛弱狀態(tài)，如不穩(wěn)定的步態(tài)、異常姿勢、凝視麻痹、學(xué)習(xí)問題、增加的觸覺敏感性、痙攣狀態(tài)、癡呆、癲癇發(fā)作、攝食(feeding)和吞咽困難、言語不清、和肝脾腫大。NP常常導(dǎo)致早逝。NP包括4種不同的亞疾病(subdiseases)：NP A型(NP-A)、NP B型(NP-B)、NPC型(NP-C)和NP D型(NP-D)。在NP-A和NP-B中，酶——鞘磷脂酶——的活性不足引起鞘磷脂在細(xì)胞內(nèi)的中毒量積累。在另一方面，NP-C和NP-D的特征在于缺陷性的細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累。

NP-C在估計120,000名活嬰(live births)中有一個發(fā)生(在美國，每年大約33名兒童在出生時患有該疾病，并且在任何時候只有少于400名NP-C患者存活)。疾病進展可以是異質(zhì)的，但約50％的病例在10歲之前發(fā)展(develop)，并且診斷后的NP-C患者的平均壽命為約6年。受影響的個體可能出現(xiàn)脾肝腫大、神經(jīng)變性、垂直和隨后水平眼急動(快速眼動)的喪失(loss of vertical and then horizontal saccades)、癲癇發(fā)作、以及行走、吞咽和說話困難。對NP-C沒有已知的治愈性療法，并且沒有FDA標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)的、疾病修飾(disease-modifying)治療。對NP-C的支持性治療是可獲得的，但不會改變疾病的表現(xiàn)或演化。