[發(fā)明專利]一類芳基-2，2′-串聯(lián)雙噻唑類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780053085.1
• 申請(qǐng)日: 2017-08-24
• 公開（公告）號(hào): CN109641888B
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 南發(fā)俊;李佳;丁健;耿美玉;張仰明;陳奕;周宇波;龔超駿;蘇明波;高安慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D417/04
• 分類號(hào): C07D417/04;A61K31/427;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

1.一種結(jié)構(gòu)如通式I所示的芳基-2,2'-串聯(lián)雙噻唑類化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽；

通式Ⅰ

其中，

R₁為如下基團(tuán)中的一種：H、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基；且R₂為如下基團(tuán)中的一種：C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基；或

R₁為如下基團(tuán)中的一種：C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基；且R₂為如下基團(tuán)中的一種：H、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基；或者

R₁和R₂與其所連接的碳原子形成6元的部分飽和的環(huán)；

R₃為環(huán)丙基；

R₄為S構(gòu)型的C₁-C₆烷基；

上述基團(tuán)為未取代的或被選自下組的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代：鹵素、C₁-C₆烷氧基。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R₁為苯基，R₂為H。

3.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R₄為S構(gòu)型的甲基。

4.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自下組：

。

5.如下式所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

。

6.如權(quán)利要求1所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，

所述方法為路線一所示的方法，

其中，R₁、R₂、R₃和R₄的定義如權(quán)利要求1所述；

包括步驟：

(1) 將4-乙酰基苯甲酸甲酯與叔丁亞磺酰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而形成叔丁亞磺酰亞胺1；

(2) 將叔丁亞磺酰亞胺1與格氏試劑進(jìn)行加成反應(yīng)，從而形成叔丁亞磺酰胺2；

(3) 將叔丁亞磺酰胺2進(jìn)行脫去保護(hù)基，從而形成胺3；

(4) 將胺3與酸4進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而形成甲酯5；

(5) 將甲酯5進(jìn)行堿水解反應(yīng)后，與經(jīng)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的羥胺進(jìn)行交換反應(yīng)，最后脫去保護(hù)基團(tuán)，從而形成通式II-1所示的化合物。

7.如權(quán)利要求1所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備組蛋白去乙酰化酶抑制劑。

8.如權(quán)利要求1所述化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備抗腫瘤藥物或抑制腫瘤細(xì)胞的藥物。

9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，

所述腫瘤為多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、直腸癌、胃癌、或淋巴瘤；

所述腫瘤細(xì)胞為多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、胚肺細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、直腸癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、或淋巴瘤細(xì)胞。

10.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，

所述腫瘤為多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、直腸癌、胃癌或白血病；

所述腫瘤細(xì)胞為多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、胚肺細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、直腸癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞或白血病細(xì)胞。

11.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。