[發明專利]二氫嘧啶類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201780053025.X
• 申請日: 2017-09-01
• 公開（公告）號: CN109803967B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 季明哲;白驊;劉禮飛;龔永祥;李譯;曹啟雄;鄧永先;柴健;駱紅英
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07D401/14;C07D403/14;A61K31/506;A61K31/5377;A61P31/20
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 彭鯤鵬;韓宏星

本發明提供一種如式(I)所示的二氫嘧啶類化合物或其可藥用鹽或互變異構體或對映異構體或非對映異構體，其中R₁、R₂、R₃、R和A如說明書和權利要求所定義。本發明還提供式(I)化合物的制備方法及其用于治療或者預防乙型肝炎病毒感染的疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種二氫嘧啶類化合物及其作為藥物的用途。這類化合物具有治療和預防乙型肝炎的作用，特別是作為乙型肝炎病毒(HBV)抑制劑，通過靶向HBV衣殼治療HBV感染。本發明還涉及這類化合物的制備方法。

背景技術

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝臟炎性病變為主，并可引起多器官損害的一種疾病。乙型肝炎病毒簡稱乙肝病毒，是一種DNA病毒，屬于嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)。它可引起急性的或持續/漸進的慢性病。乙肝廣泛流行于世界各國，有超過4億人患病，特別是在亞太地區。其中少數患者可轉化為肝硬化或肝癌。目前市場上的抗乙肝病毒核苷(酸)類藥物包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯、克拉夫定等。這類藥物的缺點是：療程不固定、易發生病毒耐藥、停藥后易復發等的缺點。這些缺點導致患者無法得到根治。

Deres等報道了以Bay41-4109、Bay3905493為代表的雜芳環取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV復制的作用。Bay41-4109在臨床研究中表現了較好的藥物代謝參數(Deres K.等人，Science,299(2003),893-896)。對其作用機理的研究發現，雜芳環取代的二氫嘧啶類化合物通過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導致形成不穩定的膨脹核衣殼，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。

目前仍然需要有新的能夠有效地抗病毒的化合物，尤其是用作治療和/或預防乙型肝炎的藥物。

發明內容

本發明提供了式(I)所表示的化合物，或其可藥用鹽或互變異構體或對映異構體或非對映異構體：

其中：

R₁為苯基，其中所述苯基任選進一步被一個或多個選自鹵素、C_1-6烷基的取代基所取代；

R₂選自氫或C_1-4烷基；

A為一個鍵、-O-、-S-或-N(R₅)-；

R₅為氫或C_1-4烷基；

R₃選自雜芳基，優選噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻吩基、苯基或吡啶基，所述雜芳基可以進一步被一個或多個選自鹵素、亞甲基(＝CH₂)、氧代(＝O)、烷基、烷氧基、氰基、羥基、硝基、烷氨基、巰基、氨基、芳基、鹵代烷基、烷基磺酰基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺酰基的取代基所取代；

R為以下所示的基團：