[發(fā)明專利]免疫刺激劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780052685.6
• 申請日: 2017-09-05
• 公開（公告）號: CN109689094A
• 公開（公告）日: 2019-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 大野忠夫
• 申請（專利權(quán)）人: 細胞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K31/713;A61K38/19;A61K38/20;A61K38/21;A61K38/42;A61K38/44;A61K39/00;A61K39/04;A61K39/395;A61K47/64;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京北新智誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11100
• 代理人: 劉秀青

一種復(fù)合體，其包含載體、和在該載體上負載的具有過氧化物酶樣活性的蛋白質(zhì)，所述載體包含通過變性凝固而固體化的源自血漿的蛋白質(zhì)或源自血清的蛋白質(zhì)，所述復(fù)合體具有能夠強烈刺激抗原提呈細胞的高有效性，且減輕對生物體的毒性，能夠用作安全性高的免疫刺激劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及免疫刺激劑。更具體而言，涉及包含通過變性凝固而固體化的源自血漿的蛋白質(zhì)或源自血清的蛋白質(zhì)作為載體的免疫刺激劑。

背景技術(shù)

免疫已知大致有自然免疫和獲得免疫兩種。在生物體中引起炎癥反應(yīng)的物質(zhì)主要刺激自然免疫，在數(shù)分鐘至數(shù)天之間引發(fā)炎癥反應(yīng)。其后誘導(dǎo)獲得免疫，對成為抗原的物質(zhì)引發(fā)特異性反應(yīng)。該反應(yīng)中，主要有利用B細胞的液體免疫反應(yīng)(產(chǎn)生抗體)、和利用T細胞的細胞免疫反應(yīng)(異常細胞的傷害去除)。疫苗對生物體給予抗原，用于刺激免疫從而預(yù)防(根據(jù)情況還治療)感染癥等疾病。此外，在期待引發(fā)免疫反應(yīng)的抗原的免疫刺激能力弱(抗原性低)的情況下，可以為了補助免疫刺激而添加免疫佐劑，從而增強對抗原的免疫反應(yīng)。

免疫佐劑被設(shè)計為用以吸附、覆蓋、封閉抗原、與抗原共價鍵合等任意形式與抗原一體化，從而使抗原不容易在體內(nèi)擴散或消失。這些設(shè)計相當于無論抗原引發(fā)液體免疫反應(yīng)還是細胞免疫反應(yīng)，抗原均暫時被抗原提呈細胞(已知為樹狀細胞、巨噬細胞、單核細胞、B細胞)攝取并在細胞內(nèi)處理。被處理的抗原被搭載于主要組織相容性基因復(fù)合體(major-histocompatibility complex，簡稱為“MHC”，以下皆同)上從而提呈給抗原提呈細胞表面，其被輔助性T細胞識別，導(dǎo)致誘導(dǎo)液體免疫反應(yīng)或細胞免疫反應(yīng)。因此，為了期待誘導(dǎo)對抗原的免疫反應(yīng)，免疫佐劑一般與抗原一起由體外給予，或向體內(nèi)的存在抗原的局部給予。不伴隨抗原(因此不必然期待引發(fā)該抗原特異性免疫反應(yīng))而期待常規(guī)的免疫反應(yīng)系統(tǒng)的刺激作用的物質(zhì)組通常被分類為“生物反應(yīng)修飾物質(zhì)(biological response modifier，BRM)”，著名的物質(zhì)有云芝多糖、香菇多糖、丸山疫苗。

被抗原提呈細胞攝取并處理的抗原，在MHC之中的class II(II類)分子上提呈的物質(zhì)主要經(jīng)過Th2型輔助性T細胞的活化而誘導(dǎo)利用成熟B細胞的抗原特異性抗體產(chǎn)生。抗體是液體免疫反應(yīng)的主要部分。此外，在MHC之中的class I(I類)分子上提呈的物質(zhì)主要經(jīng)過Th1型輔助性T細胞的活化而使抗原特異性細胞殺傷性T細胞(CTL)增殖活化。Th1型輔助性T細胞和CTL是細胞免疫反應(yīng)的主要部分。在液體免疫反應(yīng)、細胞免疫反應(yīng)任一情況中，均可以理解疫苗中的免疫佐劑一般是介由自然免疫而增強獲得免疫(非專利文獻1)。另外，本說明書中引用的專利文獻和非專利文獻中的記載的全部通過參考的方式而作為本說明書的公開內(nèi)容而包括在內(nèi)。

不僅作為因外來生物而導(dǎo)致的感染癥對策，還想要通過體內(nèi)的免疫系統(tǒng)的活化而治療在同一個體的體內(nèi)發(fā)生的腫瘤(包括癌癥腫瘤)的概念(Coley，1891)自提出起已超過100年。但是，在利用與感染癥疫苗相同的方式(即抗原與免疫佐劑的組合)的腫瘤疫苗中，至今難以說在腫瘤治療中取得了充分的成功。

此外，免疫反應(yīng)系統(tǒng)中存在使淋巴細胞的活化終止的免疫檢查點，而開發(fā)越過該障礙而強化免疫反應(yīng)的方法已成為課題。作為腫瘤的免疫療法，已知于2014年7月領(lǐng)先于世界而被日本批準的抗PD-1抗體—納武單抗(Nivolumab)。該抗體藥物通過阻礙免疫檢查點的作用而具有活化免疫反應(yīng)的作用，被期望在黑素瘤、肺癌、腎癌等中發(fā)揮出高有效性。然而，有效的癌癥的種類限定于部分癌癥，僅在大約30％左右的癥例中發(fā)揮功效。此外，例如如腦瘤之中的膠質(zhì)母細胞瘤那樣，存在即使將以往類型的手術(shù)、放療、化療全部組合進行治療，術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防也非常困難的難治性腫瘤，因此不僅免疫檢查點抑制劑，期待開發(fā)其他的利用有效免疫反應(yīng)的增強的腫瘤治療方法的這種社會需求極大。