[發(fā)明專利]用作選擇性BACE1抑制劑的1;4-噁嗪類化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780051633.7
• 申請(qǐng)日: 2017-08-18
• 公開（公告）號(hào): CN109661397A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S.J.格林;E.J.翁布雷;D.J.梅爾戈特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/4353;A61K31/437;A61P25/28
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;萬雪松

本發(fā)明提供可用作BACE1抑制劑的式I的化合物：或其可藥用鹽。

本發(fā)明涉及選擇性BACE1抑制劑、包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療生理病癥的方法和可用于合成所述化合物的中間體和方法。

本發(fā)明屬于阿爾茨海默氏病和涉及淀粉樣蛋白β（Aβ）肽（淀粉樣前體蛋白（APP）的一種神經(jīng)毒性和高度聚合的肽段）的其它疾病和病癥的治療領(lǐng)域。阿爾茨海默氏病是影響全世界數(shù)百萬患者的毀滅性的神經(jīng)退行性病癥。考慮到市場(chǎng)上目前批準(zhǔn)的藥劑僅為患者提供暫時(shí)的對(duì)癥益處而非停止、減慢或逆轉(zhuǎn)該疾病，在阿爾茨海默氏病的治療中存在明顯未滿足的需求。

阿爾茨海默氏病以腦中的Aβ生成、聚集和沉積為特征。β-分泌酶（β-位淀粉樣前體蛋白裂解酶；BACE）的完全或部分抑制已表明對(duì)小鼠模型中的斑塊相關(guān)性和斑塊依賴性病理學(xué)具有顯著作用，表明Aβ肽水平的甚至小幅降低也可能導(dǎo)致斑塊負(fù)荷和突觸缺陷的長(zhǎng)期顯著減輕，由此提供顯著治療益處，特別是在阿爾茨海默氏病的治療中。此外，已鑒定BACE的兩種同系物，其被稱為BACE1和BACE2，且據(jù)信BACE1在臨床上對(duì)于阿爾茨海默氏病的發(fā)展是最重要的。BACE1主要在神經(jīng)元中表達(dá)，而BACE2已顯示主要在外圍中表達(dá)(參見D.Oehlrich, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24, 2033-2045 (2014))。此外，BACE2可能對(duì)色素沉著是重要的，因?yàn)橐谚b定其在處理色素細(xì)胞特異性黑色素細(xì)胞蛋白中發(fā)揮作用(參見L. Rochin等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(26), 10658-10663 (2013))。需要具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)滲透作用的BACE抑制劑，尤其是相對(duì)于BACE2對(duì)BACE1具有選擇性的抑制劑來提供針對(duì)Aβ肽介導(dǎo)的病癥，諸如阿爾茨海默氏病的治療。

美國(guó)專利No. 8,846,658公開了具有BACE抑制活性的某些噁嗪衍生物。此外，WO2012/095463也公開了具有BACE抑制活性的某些噁嗪衍生物。

本發(fā)明提供作為BACE1抑制劑的某些新型化合物。此外，本發(fā)明提供某些新型化合物，其相對(duì)于BACE2是BACE1的選擇性抑制劑。此外，本發(fā)明提供滲透CNS的某些新型化合物。本發(fā)明還提供可能具有改善的副作用概況的某些新型化合物，例如通過相對(duì)于BACE2，選擇性抑制BACE1。

相應(yīng)地，本發(fā)明提供式I的化合物：

，

或其可藥用鹽。

此外，本發(fā)明提供式Ia的化合物：

，

或其可藥用鹽。

本發(fā)明還提供一種治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。

本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療患者的輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展到阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供一種抑制患者的BACE的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供一種抑制患者的BACE介導(dǎo)的淀粉樣前體蛋白裂解的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種抑制患者的Aβ肽的生成的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。

此外，本發(fā)明提供用于治療，特別是用于治療阿爾茨海默氏病或用于預(yù)防輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展到阿爾茨海默氏病的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供式I或Ia的化合物或其可藥用鹽用于制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物的用途。