[發明專利]用作選擇性BACE1抑制劑的1;4-噁嗪類化合物

在審

• 申請號: 201780051633.7
• 申請日: 2017-08-18
• 公開（公告）號: CN109661397A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: S.J.格林;E.J.翁布雷;D.J.梅爾戈特
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4353;A61K31/437;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;萬雪松

本發明提供可用作BACE1抑制劑的式I的化合物：或其可藥用鹽。

本發明涉及選擇性BACE1抑制劑、包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療生理病癥的方法和可用于合成所述化合物的中間體和方法。

本發明屬于阿爾茨海默氏病和涉及淀粉樣蛋白β（Aβ）肽（淀粉樣前體蛋白（APP）的一種神經毒性和高度聚合的肽段）的其它疾病和病癥的治療領域。阿爾茨海默氏病是影響全世界數百萬患者的毀滅性的神經退行性病癥。考慮到市場上目前批準的藥劑僅為患者提供暫時的對癥益處而非停止、減慢或逆轉該疾病，在阿爾茨海默氏病的治療中存在明顯未滿足的需求。

阿爾茨海默氏病以腦中的Aβ生成、聚集和沉積為特征。β-分泌酶（β-位淀粉樣前體蛋白裂解酶；BACE）的完全或部分抑制已表明對小鼠模型中的斑塊相關性和斑塊依賴性病理學具有顯著作用，表明Aβ肽水平的甚至小幅降低也可能導致斑塊負荷和突觸缺陷的長期顯著減輕，由此提供顯著治療益處，特別是在阿爾茨海默氏病的治療中。此外，已鑒定BACE的兩種同系物，其被稱為BACE1和BACE2，且據信BACE1在臨床上對于阿爾茨海默氏病的發展是最重要的。BACE1主要在神經元中表達，而BACE2已顯示主要在外圍中表達(參見D.Oehlrich, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24, 2033-2045 (2014))。此外，BACE2可能對色素沉著是重要的，因為已鑒定其在處理色素細胞特異性黑色素細胞蛋白中發揮作用(參見L. Rochin等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(26), 10658-10663 (2013))。需要具有中樞神經系統(CNS)滲透作用的BACE抑制劑，尤其是相對于BACE2對BACE1具有選擇性的抑制劑來提供針對Aβ肽介導的病癥，諸如阿爾茨海默氏病的治療。

美國專利No. 8,846,658公開了具有BACE抑制活性的某些噁嗪衍生物。此外，WO2012/095463也公開了具有BACE抑制活性的某些噁嗪衍生物。

本發明提供作為BACE1抑制劑的某些新型化合物。此外，本發明提供某些新型化合物，其相對于BACE2是BACE1的選擇性抑制劑。此外，本發明提供滲透CNS的某些新型化合物。本發明還提供可能具有改善的副作用概況的某些新型化合物，例如通過相對于BACE2，選擇性抑制BACE1。

相應地，本發明提供式I的化合物：

，

或其可藥用鹽。

此外，本發明提供式Ia的化合物：

，

或其可藥用鹽。

本發明還提供一種治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。

本發明進一步提供一種治療患者的輕度認知障礙進展到阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。本發明還提供一種抑制患者的BACE的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。本發明還提供一種抑制患者的BACE介導的淀粉樣前體蛋白裂解的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。本發明進一步提供一種抑制患者的Aβ肽的生成的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。

此外，本發明提供用于治療，特別是用于治療阿爾茨海默氏病或用于預防輕度認知障礙進展到阿爾茨海默氏病的式I或Ia的化合物或其可藥用鹽。本發明還提供式I或Ia的化合物或其可藥用鹽用于制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物的用途。