[發明專利]環狀胺衍生物的結晶及其醫藥用途

有效

• 申請號: 201780051578.1
• 申請日: 2017-08-25
• 公開（公告）號: CN109563072B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 高橋弘純;馬場萌子;盛田康弘;伊關克彥;泉本直樹
• 申請（專利權）人: 東麗株式會社
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/454;A61P21/00;A61P25/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 蔡曉菡;楊戩

本發明的目的在于提供對于神經性疼痛和/或纖維肌痛癥顯示鎮痛作用的化合物的作為藥品有用的結晶。本發明提供(S)?1?(4?(二甲基氨基)哌啶?1?基)?3?羥基?3?(1?甲基?1H?咪唑?2?基)丙烷?1?酮或其藥理學允許的鹽的結晶。

技術領域

本發明涉及環狀胺衍生物的結晶及其醫藥用途。

背景技術

疼痛是組織損傷時或有這樣的可能性時產生的伴有不快的感覺、不快的情緒的體驗。疼痛根據其原因主要分為傷害感受性疼痛、神經性疼痛或精神性疼痛。另外，作為原因不明的疼痛，已知纖維肌痛癥。

神經性疼痛是末梢或中樞神經系統本身的功能異常導致的病態的疼痛，是傷害感受器沒有接收到傷害刺激，而由神經組織的直接損傷、壓迫等產生的疼痛。作為神經性疼痛的治療藥，使用抗痙攣藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥或者加巴噴丁或普瑞巴林等抗癲癇藥。

纖維肌痛癥是以全身疼痛為主要癥狀、以精神神經癥狀、植物性神經系統的癥狀為副癥狀的疾病。作為纖維肌痛癥的治療藥，主要使用在美國和日本得到批準的普瑞巴林、在美國得到批準的度洛西汀和米那普侖，也使用作為纖維肌痛癥的治療藥沒有得到批準的非甾體抗炎藥、阿片類化合物、抗抑郁藥、抗痙攣藥和抗癲癇藥。但是，一般認為非甾體抗炎藥和阿片類化合物的治療效果低(非專利文獻1)。

另外，專利文獻1中公開了某種取代哌啶類具有強心活性，專利文獻2中公開了咪唑衍生物顯示FXa抑制作用，專利文獻3中提示取代哌啶類對超重或肥胖可能有藥效，專利文獻4和5中公開了咪唑衍生物顯示鎮痛作用。

另外，藥品需要在流通、保管等長期過程中保持品質，要求作為有效成分的化合物的化學和物理學穩定性高。因此，藥品的有效成分一般采用可期待比非晶質體高的穩定性的結晶。另外，如果得到結晶，可期待制造時通過重結晶實現的純化效果。進一步地，從維持穩定性、原藥的制造、儲藏、制劑化和分析時的處理的角度考慮，優選是低吸濕性的。

為了得到作為藥品有效成分的化合物的結晶，需要對使結晶由溶液析出的條件進行各種研究，一般是選擇室溫下化合物的溶解度不太大的溶劑，并在盡可能高濃度地溶解的條件下進行結晶。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：法國專利發明第2567885號說明書

專利文獻2：日本特開2006-008664號公報

專利文獻3：國際公開第2003/031432號

專利文獻4：國際公開第2013/147160號

專利文獻5：國際公開第2015/046403號

非專利文獻

非專利文獻1 Okifuji等人、Pain and Therapy、2013年、第2卷、p.87-104。

發明內容

發明要解決的技術問題

但是，利用以往的神經性疼痛的治療藥治療時，高頻率地伴隨眩暈、惡心或嘔吐等的中樞性的副作用，為了使長期施與成為可能，希望開發新的神經性疼痛治療藥。

另外，即使是作為纖維肌痛癥的治療藥得到批準的普瑞巴林、度洛西汀和米那普侖對于纖維肌痛癥的治療效果在臨床上也并不令人滿意，患者之間的藥效差異也大，因此，迫切期望開發藥理活性強、對大范圍的患者發揮治療效果的新纖維肌痛癥治療藥。

進一步地，可以解決上述課題的新的神經性疼痛治療藥、纖維肌痛癥治療藥考慮到與其他藥物的一包化，優選為吸濕性低、溶解性以及化學和物理學穩定性優異的結晶，更優選為制造時可期待純化效果的結晶。