[發明專利]三唑并嘧啶化合物的晶體形式

有效

• 申請號: 201780050951.1
• 申請日: 2017-06-19
• 公開（公告）號: CN109563100B
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: 劉波;黃穎;毛亮;王龍;L·M·維科爾;張麗珺
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀;余穎

1.一種N-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺鹽酸鹽的結晶形式，其具有包含以下2θ值的X射線粉末衍射圖(CuKα):12.5±0.1、13.0±0.1、14.2±0.1、18.7±0.1、25.2±0.1和30.8±0.1，其中所述結晶形式含有少于0.5重量％的殘余有機溶劑，且其中所述有機溶劑是選自下組的水混溶性有機溶劑：乙醇和丙酮。

2.如權利要求1所述的結晶形式，其中所述結晶形式含有小于0.2重量％的所述殘余有機溶劑。

3.如權利要求1所述的結晶形式，其中所述結晶形式含有小于0.1重量％的所述殘余有機溶劑。

4.通過包括以下步驟的方法獲得的如權利要求1-3中任一項所述的N-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺鹽酸鹽的結晶形式：

1)將N-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺懸于水和所述水混溶性有機溶劑的混合物中；

2)將所得懸浮液加熱至50℃-75℃；

3)用鹽酸將所得懸浮液酸化，形成澄清溶液，同時保持溫度在50℃-75℃；和

4)降低所得溶液的溫度，得到N-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺鹽酸鹽的所述結晶形式。

5.如權利要求4所述的N-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺鹽酸鹽的結晶形式，

其中，在步驟3)中，通過在水和所述水混溶性有機溶劑的混合物中加入0.5N HCl的溶液來酸化所得懸浮液，同時保持溫度在50-75℃。

6.((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺鹽酸鹽的水合固體形式。

7.如權利要求6所述的水合固體形式，其中所述水合形式是一水合物形式H_A。

8.如權利要求6所述的水合固體形式，其中所述水合形式是二水合物形式H_B。

9.如權利要求7所述的水合固體形式，其具有包含以下2θ值(CuKα)的X射線粉末衍射圖案：13.8±0.1、20.8±0.1、26.2±0.1、26.7±0.1和28.2±0.1。

10.如權利要求8所述的水合固體形式，其具有包含以下2θ值(CuKα)的X射線粉末衍射圖案：9.0±0.1、17.1±0.1、22.8±0.1、26.9±0.1和35.3±0.1。

11.藥物組合物，其包含一種或多種藥學上可接受的載體和權利要求1-5中任一項所述的N-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺鹽酸鹽的所述結晶形式或如權利要求6-10中任一項所述的((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺鹽酸鹽的水合固體形式。

12.如權利要求11所述的藥物組合物，其進一步包括至少一種附加治療劑。

13.如權利要求12所述的藥物組合物，其中所述至少一種附加治療劑選自抗癌劑、免疫調節劑、抗過敏劑、止吐劑、止痛劑、細胞保護劑及其組合。