[發明專利]含有緩沖劑的組合物

在審

• 申請號: 201780050768.1
• 申請日: 2017-08-21
• 公開（公告）號: CN109641069A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 船瀨雄一;黑川將弘
• 申請（專利權）人: 富士膠片富山化學株式會社
• 主分類號: A61K51/00
• 分類號: A61K51/00;A61K33/24;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/50;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳;程采

本發明提供一種在利用⁹⁰Y、¹⁵³Sm、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁵Er、¹⁶⁶Ho或¹⁷⁷Lu標記螯合化靶向劑時使用的含有緩沖劑的組合物。在含有螯合化靶向劑的組合物中含有選自苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸和它們的鹽中的1種或2種以上的緩沖劑。

技術領域

本發明涉及用于制備放射性金屬標記螯合化靶向劑的、含有緩沖劑的組合物。

背景技術

在核醫學中使用的放射性醫藥具有被稱為試劑盒的形態和被稱為注射液的形態。試劑盒是用于在臨床醫療中使放射性金屬與螯合化靶向劑反應制備向人給藥的注射液的組合物，至少由放射性金屬和與其分別收納的螯合化靶向劑構成。另一方面，注射液是制備成能夠在臨床醫療中直接給藥的方式的組合物。

構成試劑盒的放射性金屬通常以pH為1左右的鹽酸溶液的形態提供。例如，在構成RI標記抗體療法制劑Zevalin(注冊商標)的試劑盒的¹¹¹In或⁹⁰Y中，作為添加物，添加有適量的鹽酸。其它大多數的放射性金屬以鹽酸溶液的形態提供。

螯合化靶向劑是螯合基團和靶向部的連結體，通過形成螯合基團與放射性金屬的配位化合物，利用放射性金屬標記螯合化靶向劑。例如，Zevalin(注冊商標)的替伊莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan)是螯合化靶向劑，是作為抗CD20抗體的稱為Ibritumomab的靶向部和稱為Tiuxetan或MX－DTPA的螯合基團的結合體。接著，利用¹¹¹In或⁹⁰Y將其標記后使用。

螯合基團與放射性金屬的反應大多情況下在弱酸性至中性的水溶液中進行，為了調節這樣的標記反應中的pH，試劑盒中通常還含有緩沖劑。設計為利用該緩沖劑中和溶解有放射性金屬的鹽酸，并調節為最適于反應的pH。Zevalin(注冊商標)中作為緩沖劑含有乙酸鈉。

另外，作為使用了乙酸緩沖劑的例子，申請人公開了在乙酸緩沖劑(乙酸銨－HCl)存在下利用⁶⁷Ga、¹¹¹In或⁹⁰Y標記抗鈣粘素(Cadherin)抗體而得到的放射性金屬標記抗鈣粘素抗體(專利文獻1)。

乙酸緩沖劑是在這種放射性金屬標記中利用最廣的緩沖劑，但是其酸解離常數(pKa)為4.76，存在緩沖能力只能達到其前后的pH范圍這樣的制約。

根據這樣的背景，在專利文獻2中對利用鎵的螯合物配位方法進行了研究，公開了在將乳酸、酒石酸、碳酸、磷酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸用作緩沖劑時，螯合物與鎵完全配位，但在使用檸檬酸時，不發生配位。另外，Octreoscan(注冊商標)是用于診斷神經內分泌腫瘤的試劑盒，由¹¹¹In和噴曲肽(Pentetreotide)構成，作為其他緩沖劑，含有檸檬酸和檸檬酸鈉。這樣表明在利用放射性金屬的螯合物配位中，檸檬酸緩沖劑雖然不適用于鎵但卻適用于銦，緩沖劑之中對于每種放射性金屬混合存在適用和不適用的情況。

另外，試劑盒有時也采用凍干制劑的形態，但是由于廣泛使用的乙酸緩沖劑在凍干過程中升華，因而無法選擇乙酸緩沖劑作為緩沖劑。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本再公表2011－99524號公報

專利文獻2：日本特表2012－517974號公報

發明內容

發明所要解決的課題